【AACR 2019】Notch信号通路：免疫治疗潜在生物标记物

刘莉教授团队与思路迪医学部

最新合作研究成果

Notch1/2/3突变或可预测

 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）是预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）疗效与生存时间的潜在生物标记物。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，吸烟人群相比非吸烟人群具有更多的体细胞突变及更高的TMB水平，其接受ICI后的客观反应率（objective response rate, ORR）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）也相应较高。但吸烟史对于ICI疗效预测这一推论，仍有两方面问题亟待解答：

（1）吸烟导致的高突变水平是完全因烟雾所含的致癌物质随机造成，还是首先影响部分关键基因，继而因关键蛋白功能改变而导致高突变负荷；

（2）吸烟人群中ORR也仅为20-25%左右，是否能够在吸烟人群中继续探索可联合使用的biomarker，从而提高整体的预测效能？

Notch信号通路广泛存在于脊椎动物和非脊椎动物，在进化上高度保守，通过相邻细胞之间的相互作用调节细胞、组织、器官的分化和发育。近年来，也有大量研究证实其与非小细胞肺癌和小细胞肺癌的发生、发展及预后相关，尤其与肿瘤干细胞的生物学功能关系密切。以往研究提示，Notch受体突变在吸烟的NSCLC患者更为常见，并且Notch1的突变与TMB的累积相关。此外，在一篇以ICI超进展为主体内容的跨瘤种研究中，Notch1突变与treatment-to-failure (TTF) < 2月呈现出显著的负相关趋势。以上研究提示，Notch信号通路可能与肿瘤突变负荷相关，可能是吸烟的肺癌患者免疫治疗疗效更好的潜在机制之一。

在本次AACR 2019会议上，华中科技大学同济医院附属协和医院刘莉教授与思路迪医学部报道了关于Notch1/2/3突变与ICI疗效预测的最新结果：“Notch 1/2/3 mutation as a potential biomarker for immunotherapy in smokers with non-small cell lung cancer via increasing tumour mutational burden”（Abstract #4011, Poster Session, Exhibit Hall B, Georgia World Congress Center）。

 Notch受体具有四种亚型，其功能不完全相同。研究首先在Rizvi和OAK队列中分别对四种亚型突变对ICI治疗后PFS的预测效力进行分析，单因素和多因素回归结果显示，Notch1，Notch2，Notch3三种亚型突变的NSCLC患者具有更佳ICI疗效的趋势，而Notch4突变患者的趋势相反。据此，我们将Notch1/2/3突变作为后续分析的研究对象。

为进一步探讨Notch1/2/3突变是否为吸烟人群中的ICI疗效biomarker，我们将NSCLC患者根据吸烟史进行分层。结果显示，在Rizvi和OAK队列中，吸烟人群Notch1/2/3突变与ICI更高的ORR和更长的PFS相关，而在非吸烟人群中并没有上述相关性。

 为进一步区分Notch1/2/3突变是ICI疗效的预测因素还是与NSCLC生存期相关的预后因素，我们在OAK研究中的对照组docetaxel队列中进行同样的探索。结果显示，Notch1/2/3突变无论在吸烟人群还是非吸烟人群，均与docetaxel组的PFS不相关，提示Notch1/2/3突变可能为预测NSCLC人群ICI疗效的预测因素，而非预后因素。

Notch1突变在Foundation Medicine 100,000例经典研究中证实与TMB相关，我们在Rizvi和 OAK队列中也发现类似的结果。但根据吸烟史分层后，结果显示Notch1/2/3突变对TMB的贡献主要在吸烟人群中，而非不吸烟人群，这一发现与其对ICI疗效的预测效力结果一致。

最后，以上结论在中国的非小细胞肺癌队列（n = 50）中得到进一步验证。瀑布图结果显示，7例吸烟合并Notch1/2/3突变的患者中，4例PR，3例SD，DCR为100%；而14例吸烟但Notch1/2/3野生的患者中，3例PR，2例SD，9例PD，DCR仅为35.7%。

以上在不同的非小细胞肺癌队列的结果提示，Notch1/2/3信号通路的变异可能是吸烟人群中高肿瘤突变负荷的潜在机制，可能是ICI疗效的潜在预测因素。该研究是刘莉教授团队与思路迪医学部基于NGS检测进行ICI疗效预测的系列研究之一。首次在多个独立的队列中发现并验证了Notch1/2/3突变是影响吸烟人群中NSCLC患者ICI疗效的潜在预测因素，对未来基于NGS检测对免疫治疗的预测提供了新的临床证据。