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每周新知  ▲上期回顾 （点击图片可看大图，下同） 本期看点 讲到同源重组（Homologous Recombination，HR），我们先来回顾一下第30期中提到的DNA损伤。DNA受到内源性和外源性因素的影响会产生不同类型的损伤，其中DNA双链断裂(DNA double-strand break, DBS)损伤是最具细胞毒性的损伤。 大量研究证据表明，DSB与免疫缺陷、发育障碍等相关。机体在正常情况下通过修复损伤的通路来维持基因组的完整性和稳定性，其中HR是DSB的修复方式之一，DSB的另一修复方式是非同源末端连接通路（ Nonho-mologous End-joining, NHEJ），近期的研究提出来第三种DSB的修复方式——微同源末端链接（Micro-homology mediated end joining, MMEJ）。 HR是指利用姐妹染色单体、同源染色体或同一染色体上未受损的同源序列作为模板，修复损伤链的过程。 在20世纪90年代，BRCA1和BRCA2被证明是在同源重组DNA损伤修复（HR-DDR）中起关键作用的编码基因，携带BRCA1和/或BRCA2的胚系有害突变的人群其一生中患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤和胰腺癌的风险增加。很明显，BRCA与许多其他DNA修复蛋白相互作用，形成DDR的复杂系统，这些蛋白包括ATM、RAD51、PALB2、MRE11、RAD50、NBN和FA（范可尼贫血）蛋白。研究表明，PALB2有害突变携带者终生患乳腺癌的风险约为50％ ；ATM突变携带者发生乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的风险较高。 同源重组（HR）通路突变也可以预测对抗癌疗法的反应。如：
既往多项研究表明，具有BRCA1/2突变或其他HRD的卵巢癌患者： （1）对铂类化疗更加敏感； （2）更适合接受腹腔化疗； （3）复发时对于阿霉素更有效； （4）伴有更长的PFS和OS。 HR通路突及其治疗意义可见表1： 表1 同源重组（HR）通路突及其治疗意义  当存在HRD的患者暴露于DNA损伤剂——PARP（聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶）抑制剂时，HR-DDR通路中具有胚系和体系有害突变的患者也获得了有利的响应。我们来看全球范围内针对卵巢癌获批的3个PARPi（奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕利）的临床研究-Study19、SOLO2、NOVA和ARIEL3数据： 表1 全球范围内针对卵巢癌获批3个PARPi的临床研究数据  从这些研究中可以我们可以了解到，PARPi对HR-DDR通路临床获益。但是尽管DNA损伤剂在具广泛HRD的患者中具有令人兴奋的治疗潜力，但在多种肿瘤中HRD的患病率在很大程度上是未知的。由于缺乏统一的测试和定义HRD的方法，HRD实体瘤的综合评估受到限制。由于患者人群的差异，HRD在不同研究和不同的实体瘤中的突变频率也可能存在差异，如下表统计的已发表的不同研究中HRD突变情况： 表3 不同研究不同的实体瘤中HRD的突变频率  此外，使用全外显子组测序来全面评估HRD状态价格昂贵，使得大规模评估不切实际。那么在多种肿瘤中同源重组DNA损伤修复缺陷的突变率到底如何呢？ 为了研究这个问题，来自美国的学者进行了相关的研究（Heeke AL,et al. 2018）。 该团队回顾了21种癌症类型的52,426个肿瘤样本的分子图谱，以确定HR-DDR基因（ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BARD1、BLM、BRCA1/2、BRIP1、CHEK1/2、FANCA/C/D2/E/F/G/L、MRE11A、NBN、PALB2、RAD50、RAD51、RAD51B或WRN）中的致病突变。 他们用NGS600（n=592个基因）对总共17,566个肿瘤样本进行NGS测序（平均测序深度是500×），用Illumina MiSeq平台测试（n=47个基因）对34,860个肿瘤样本进行热点突变检测。 研究结果表明（图1）：
 ▲图1 HR-DDR在多种肿瘤中的突变景观，仅NGS600测试平台（N = 17,566） 总条高度代表每种瘤种内HR-DDR缺陷的总体突变频率；彩色条长度表示每种癌症类型中HR通路中各个基因的相对突变频率 当然，该研究没有评估肿瘤的表观遗传修饰，如DNA甲基化，表观遗传修饰改变也可能影响HR通路功能基因表达且与药物的临床疗效相关。此外，在该研究评估的基因中，另外有其他基因也是值得评估的，如EMSY和RAD51。 患有HR-DDR通路突变的肿瘤患者可能对DNA损伤化疗更敏感，并且与一些接受DNA损伤疗法治疗的预后相关，在多种肿瘤中研究发现HRD是常见突变，那么在未来，将肿瘤归类为HR-DDR缺陷型可能会变得越来越重要。 一些临床试验正在评估部分HRD对抗癌疗法和结果的反应，包括单独使用PARP抑制剂治疗，以及与化疗、放射疗法或免疫疗法联合使用以增强抗肿瘤功效的研究。虽然临床研究显示PARPi能够延长癌症患者的mPSF，但然而对BRCA1/2突变的肿瘤患者，PARP抑制剂的的临床有效率仅为30%~50%。我们也可以在一些研究中发现，BRCA1和BRCA2突变的癌症中，经常观察到这些基因的二次突变，这些突变部分恢复BRCA1/2蛋白质功能，并恢复HR活性从而导致对PARP抑制剂的耐药性发展。 因此作为典型的分子靶向抗肿瘤药物PARPi也面临着耐药问题的挑战，探索发现新的疗效预测标志物或标志物组合，可用以增加 PARPi临床治疗的成功率。来自日本的学者（Motegi A,et al. 2019）分析了影响PARPi敏感的因素，包括敏感性因素和耐药性因素（表4）。 表4 影响PARPi敏感的因素  虽然我国对PARPi的研究起步较晚，但国内一些药物研发公司的PARPi也相继在开发中，如百济神州针对实体肿瘤开发的BGB-290，江苏恒瑞医药针对胃癌开发的氟唑帕利，上海药物所/上海创诺针对晚期恶性实体瘤开发的希明哌瑞等。 多种类型癌症中检测到HR-DDR突变的总频率为17.4％，针对HR-DDR缺陷型肿瘤患者的药物研发具有巨大的应用前景，即使在PARPi开发相对成熟的背景下，相关的临床研究有待进一步的探索，如： （1）HR-DDR缺陷药物是单药使用还是联合使用对患者获益更大； （2）药物对正常组织/细胞的毒性如何； （3）患者使用后出现耐药情况该如何处理； （4）如上述中的PARPi耐药性问题等。 相信随着临床研究的进展，这些问题都能够得到解决。 以上内容根据笔者自己的理解进行整理，若有疏漏异议，欢迎大家留言指正 主要参考文献： (1) Heeke AL, Pishvaian MJ, Lynce F,et al. Prevalence of Homologous Recombination-Related Gene Mutations Across Multiple Cancer Types [J]. JCO Precis Oncol. 2018;2018. (2) Motegi A, Masutani M, Yoshioka KI,et al. Aberrations in DNA repair pathways in cancer and therapeutic significances [J]. Semin Cancer Biol. 2019 Mar 25. pii: S1044-579X(18)30089-0. (3) Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer [J]. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92.【Study 19】 (4) Ledermann J, Harter P, Gourley C , et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitiverelapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial[J].Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61. (5) Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovari-an cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial [J].Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.【SOLO2】 (6) Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J,et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer[J].N Engl J Med. 2016 Dec 1;375(22):2154-2164.【NO-VA】 (7) Coleman RL, Oza AM, Lorusso D,et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinumtherapy (ARIEL3) : a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1949-1961.【ARIEL3】 |
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