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普姿妍 ^® - 同源重组缺陷（HRD）69基因检测

HRD介绍

DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）^[1][2]。另外，其它HRR相关基因，如 PALB2, CDK12，RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因，都会引起HRD，导致基因组不稳定 ^[3]。

图1：HRD发生原因

HRD与铂类/PARPi敏感性

HRD是肿瘤组织的一个常见特征，目前正广泛受到临床关注，因其与DNA交联剂(如铂类药物)以及聚ADP核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP-ribose Polymerase inhibitors, PARPi)的敏感性有关。PARP抑制剂的作用机理是基于DNA修复损伤机制，通过抑制DNA修复蛋白结合，并使PARP从DNA缺口处解离，阻断后续的单链DNA修复过程。PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。在细胞内，如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累，进而会导致DNA双链断裂。而如果细胞发生BRCA1/2基因突变或HRR通路其他基因突变，就会引起HRD，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

图2：PARP抑制剂合成致死原理

HRD相关基因检测

从作用机理而言，有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感，如奥拉帕利。目前公认的、证据最全的HRD生物标记物是胚系BRCA1/2致病突变(gBRCA1/2)，FDA已批准Myriad的胚系BRCA1/2检测来指导卵巢癌的靶向治疗（奥拉帕尼）^[4]。然而，仅仅用BRCA1/2作为HRD的划分标准是不足够的，因为HRR涉及的基因已知的就已多达数十个，这些基因的异常也可能导致HRD表型。Pennington et al对390例卵巢癌的13个HRR相关基因进行胚系和体系突变测序，发现携带胚系或体系HRR相关基因突变的患者和铂类治疗敏感性以及良好的预后具有高度相关性^[5]。为此，Turner和Ashworth等学者提出“BRCAness”的概念，描述无BRCA突变，但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD^[2][6]。因此HRD的检测需要综合BRCA1/2和其他HR相关基因的检测，以更有效地筛选铂类/PARPi适用人群。

基因组疤痕

目前已证实HRD可致“基因组疤痕”现象(genomic scars),包括基因组杂合性缺失(Loss of Heterozygosity，LOH)、端粒等位基因不平衡(Telomeric Allelic Imbalance，TAI)、大片段迁移(Large-scale state Transition, LST)等。FDA获批的Myriad’s myChoice HRD检测综合LOH、TAI、LST等进行评分，分值≥42分或BRCA突变者定义为HRD阳性。

图3：基因组疤痕

两大临床应用价值

药物疗效评估：

• 全面的HRD检测方法：HRR基因检测 Genomic Scar评分，全面筛选铂类/PARPi获益人群
• 检测56个HRR相关基因的胚系突变与体系突变；
• 检测LOH, TAI, LST三个基因组不稳定性指标来计算HRD评分，判断HRD状态

HRD状态判断方法：

• 血液版：通过HRR相关基因的突变情况判断；
• 组织版：综合HRR相关基因的突变及HRD评分综合判断

备注：目前HRD评分正在进行中国人群的临床试验，因此评分阈值仅供参考。

遗传相关基因检测

• HRD与肿瘤易感性：HRD患者发生乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌等肿瘤的风险比HR-proficiency的人群更高。
• 《NCCN临床实践指南：遗传/家族高风险评估-乳腺癌和卵巢癌（2019.V3）》推荐，需进行检测的基因有BRCA1/2，TP53，PTEN，ATM, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, RAD51C, RAD51D, STK11等。
• 检测覆盖以下肿瘤及遗传性肿瘤综合征：
  卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）、林奇综合征、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、PTEN错构瘤综合征（PHTS）、幼年性息肉综合征（JPS）、色素沉着息肉综合征（PJS）、李法美尼综合征（LFS）、MUTYH相关性息肉病（MAP）、NTHL1相关性息肉病（NAP）……

适用人群

初治的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者；
复发的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者；
HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者；
转移性胰腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌患者；
BRCA1/2阴性的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等实体瘤患者；
有家族性遗传性肿瘤高风险、符合遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、林奇综合征等遗传综合征检测标准的健康人群。

样本要求

备注：具体送样要求请咨询当地销售。

检测周期

14个自然日

送检流程

参考文献
[1] Li X, Heyer WD. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res. 2008;18:99-113.
[2] Lord CJ, Ashworth A. BRCAness revisited. Nat Rev Cancer. 2016;16:110-120.
[3] Watkins JA, Irshad S, Grigoriadis A, Tutt AN. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers. Breast Cancer Res. 2014;16:211
[4] Hoppe, M. M., Sundar, R., Tan, D. S. P. & Jeyasekharan, A. D. Biomarkers for Homologous Recombination Deficiency in Cancer. JNCI J. Natl. Cancer Inst. 110, 704–713 (2018).
[5] Pennington, K. P. et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin. Cancer Res. 20, 764–75 (2014).
[6] Turner, N., Tutt, A. & Ashworth, A. Opinion: Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat. Rev. Cancer 4, 814–819 (2004).