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PARP及PARP抑制剂 PARP——多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用，对细胞的稳定和存活非常重要。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。 PARP抑制剂与HRD——PARP抑制剂是靶向PARP的抗癌方法，利用合成致死效应杀死具有HRD的肿瘤细胞，并且起到增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。PARP功能丧失时，单链DNA 损伤不能通过PARP介导的碱基切除修复进行修复，积累的ssDNA损伤随后通过细胞转录和复制转变成双链DNA 损伤。这些损伤在正常细胞中通过HR（DNA同源重组）进行修复，然而在HRD肿瘤细胞中无法进行HR修复，导致细胞死亡。PARP抑制剂奥拉帕利也历史性进入医保并获批一线 BRCA1/2及HRR基因 DNA同源重组修复（HRR）是细胞稳定和存活最重要的DNA修复机制之一。HRR是由多种分子参与的精确调控过程，包括ATM, BRCA1/2, CHEK2, BARD1, BRIP1,MRE11, RAD50, NBS1, RAD51C, RAD51D及 PALB2等。而BRCA1/2是最重要的HRR基因，在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用，也是声名在外的抑癌基因。 BRCA1/2及HRR基因突变及检测意义 BRCA1/2基因胚系突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）综合征相关，导致乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌和胰腺癌等恶性肿瘤的患病风险增加，是应用最为广泛的遗传筛查基因。多种肿瘤中BRCA1/2基因突变可以预测对含铂化疗以及PARP抑制剂的疗效，BRCA1/2基因检测已经获批为伴随诊断产品。后续的研究发现，除BRCA1/2基因外，其他HRR基因在肿瘤遗传筛查和预测含铂化疗以及PARP抑制剂疗效上有类似作用。HRR基因检测panel（包含BRCA1/2）也逐渐取代了单纯的BRCA检测。 不同癌种HRR基因突变频率一览 不同研究中，HRR基因突变频率有较大差异，胰腺癌HRR基因突变率可达35%，膀胱癌达到了34.4%，前列腺癌也高达33%。2017年ASCO的大型泛癌种研究（n=53619）报道，实体瘤中HRR基因的突变率为13%，除卵巢癌、乳腺癌和子宫内膜癌外，HRR基因在膀胱癌、前列腺癌和胰腺癌等肿瘤中也有很高的突变率。总体来说BRCA1/2、PTEN、ATM和PALB2是突变率最高的HRR基因。PARP抑制剂在实体瘤中有非常广阔的研究和应用前景，与此同时HRR基因检测也将必不可少。 HRR基因突变只是导致HRD的部分原因 HRD是由多种原因造成的结果，而且大多数造成HRD的因素是未知的。BRCA1/2基因突变和其他HRR基因突变都只是造成HRD的小部分原因，仅仅检测HRR基因突变无法完整评估HRD状态，急需新的HRD检测方法。需要注意的是，将HRR基因检测夸大为HRD检测的是明显的错误。HRD最终导致DNA无法修复，导致基因组不稳定，评估基因组不稳定状态是HRD检测的最好方法。HRD检测是基于全基因组测序（WGS）的检测方法，优于HRR基因panel检测。 HRD检测临床获益证据 多个大型临床研究表明HRD检测阳性率全面优于其他检测方法，临床疗效上也有可靠保证。尼拉帕利用于卵巢癌的PRIMA研究中，HRD+亚组中位PFS显著提升11.5个月（21.9m vs 10.4m）；奥拉帕利+贝伐珠单抗治疗晚期卵巢癌的PAOLA-1中，HRD+亚组中位PFS显著提升19.5个月(37.2m vs 17.7m)。HRD+均成功预测了更好的PARPi临床获益。 莲和医疗HRD检测方案——PARP智选® 经过大量临床研究的证实，PARP抑制剂获益患者的检出率上，HRD检测>HRR基因检测>BRCA1/2检测已经毫无疑问。基于中国患者数据，经过长期的研发及临床验证，莲和医疗重磅推出HRD检测产品——PARP智选®，完胜传统基因检测panel，筛选出高达50%的PARPi潜在获益患者。在纳入的BRCA-且HRD-患者中，PARPi有效率仅为10%；在纳入的BRCA-且HRD+患者中，PARPi有效率高达88%！ PARP智选®八大优势 1、限时送全外检测含全套HRR基因含遗传检测 2、完全基于中国患者建模的HRD检测产品 3、证实PARP智选可预测中国患者PARPi疗效 4、筛选出高达50%的PARPi潜在获益患者 5、WGS测序评估基因组不稳定性直接检测HRD 6、PARP智选阈值在卵巢癌中进行了大型临床验证 7、PARP智选正在实体瘤中进行临床数据验证 8、检测阳性有机会入组PARPi临床研究免费用药 PARP智选®检测须知 1、适用原发/复发的晚期卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者 2、适用晚期等实体瘤患者（暂供临床研究） 3、仅接受组织样本，15个自然日出具报告 |
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