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卵巢癌是女性中最致命的妇科癌症，其5年生存率仅为47%，晚期检测出高达59%的 卵巢癌，其存活率为29%。卵巢癌一线治疗的金标准是结合铂和紫杉烷类化学疗法进行的细胞还原手术，并且多项研究表明，总残留疾病与生存率相关。已经进行了两项随机的Ⅲ期临床试验，在第一线化疗和维持治疗中加入贝伐单抗。两项研究均表明，贝伐单抗的使用可延长晚期上皮癌患者的中位无进展生存期。然而，在卵巢癌复发率约为80％。由于多种自发的遗传和表观遗传异常，复发性肿瘤具有显着的异质性。从临床表现来看，疗效具有暂时性的获益，不排除出现耐药性。BRCA1和BRCA2生殖细胞和组织突变 卵巢癌患者携带BRCA1 / 2生殖系突变，野生型BRCA1 / 2（tBRCA1 / 2m）卵巢癌患者的肿瘤中存在BRCA1 / 2突变。这些改变主要在高浆液性卵巢癌中发现，包括子宫内膜样癌，透明细胞癌，低度浆液性癌，很少见癌肉瘤。对卵巢癌患者的gBRCA1 / 2m进行了常规检测。然而，对肿瘤的基因检测表明，tBRCA1 / 2m的存在也可以预测PARPi的疗效。因此，对肿瘤活检进行tBRCA1 / 2m的检测已受到关注。最近研究卵巢癌患者的PARPi的Ⅲ期临床试验的结果证实了这种方法的有效性。为了测试BRCA1 / 2突变（BRCA1 / 2M）在卵巢癌患者也应通过遗传咨询陪同。BRCA1m和BRCA2m携带者罹患乳腺癌的累积风险分别为60％和55％，卵巢癌的累积风险分别为59％和17％。在有悠久的乳腺癌和卵巢癌病史的家庭中，个体会接受基因咨询和BRCA1 / 2基因分型以鉴定种系突变携带者。建议定期筛查BRCA1 / 2突变（BRCA1 / 2M），以早期发现乳腺癌，并考虑降低风险的手术。 此外，为年龄在35至40岁之间或分娩后的患者提供了降低风险的输卵管卵巢切除术。由于仅家族史就低估了卵巢癌和乳腺癌患者中BRCA1 / 2m的患病率，因此建议对所有此类患者进行测试，无论其家族史如何。因此，在这种风险人群中，风险评估和筛查启动极为重要。 理想情况下，遗传咨询应该在BRCA1 / 2m测试之前进行，以便与患者讨论阳性结果的含义。但是，由于遗传咨询师的供应有限，以及咨询服务的潜在延误，在某些中心，这种模式已转变为“稍后测试-稍后再咨询”的方法。此外，尽管在肿瘤检测之前进行种系检测或仅在肿瘤检测之外进行了种系检测，但仍可识别出大部分BRCA1 / 2m患者仅存在于肿瘤中的基因，促使一些检测服务提供了对种系和肿瘤突变的共同检测。 卵巢癌HRD HRD测试是通过对肿瘤组织进行DNA测序来进行的，该测序可以识别关键HR基因中的所有类型的突变。 DNA损伤可以由外源或内源性因素引起，可以由单链或双链断裂组成。在单链断裂修复过程中，碱基切除修复机制始于PARP复合物与DNA断裂的结合，这进一步将RAD51之类的DNA修复蛋白吸引到损伤部位。HR对双链断裂的高保真DNA修复发生在细胞周期的G2 / M期，并使用可用的姐妹染色单体作为模板。在没有HR复合物的情况下，DNA修复是通过容易出错的机制进行的。 BRCA1和BRCA2都是通过同源重组（HR）参与DNA双链断裂修复的蛋白质。这些蛋白质的功能保真度的丧失可导致HR缺乏症（HRD），当存在于肿瘤中时，诱导DNA双链断裂的干预措施对癌细胞的致死力可能有所不同。在其他细胞过程中，PARP或聚-（ADP）-核糖聚合酶有助于单链DNA修复。当PARP在药理学上被抑制或捕获在DNA上时，单链DNA断裂可变成双链断裂，因此需要HR进行修复。HRD的状况为PARP抑制剂（PARPi）治疗提供了临床概念证明。 在卵巢癌和乳腺癌患者中迅速扩展的基于PARPi治疗的循证医学在确定基于肿瘤的HRD方面具有重要意义。 尽管BRCA1 / 2代表了最相关的基因组不稳定性临床介导因子，可以通过治疗将其靶向于卵巢癌，但是与BRCA1 / 2缺陷型癌症具有共同特征的肿瘤（本身没有突变）的比例很高，这已经确立了这一点。BRCA1 / 2样肿瘤指由于BRCA1 / 2突变以外的其他突变或机制的存在而导致无法执行HR或能力降低。 与无HR通路突变的患者相比，有缺陷的HR通路与PFS和OS显着延长有关。因此，BRCA1 / 2m患者对铂疗法的阳性反应也可能适用于HRD患者。 除BRCA1 / 2外，参与HR DNA修复的其他基因包括Fanconi贫血基因（PALB2，FANCA，FANCI，FANCL，FANCC），RAD基因（RAD50，RAD51，RAD51C，RAD54L）和DNA损伤应答（DDR）基因（ATM，ATR，CHEK1，CHEK2）。除了携带BRCA1 / 2m的肿瘤患者外，PARPi可能对更多的HRD卵巢癌患者是一种有效的治疗方法。 BROCA方法是一种经过验证的大规模并行测序分析方法，可用于分析21种肿瘤抑制基因，包括BRCA1，BRCA2和其他已知与HRD相关的基因HRD可作为对PARPi敏感性的预测性生物标志物。另一项研究提出了对RAD51灶的肿瘤分析，作为HR的功能性生物标志物，它能够证明RAD51灶的增加与对PARPi的临床反应相关。通过检测BRCA1和BRCA2（测序和较大的重排）变异来确定HRD状态，并使用三个关键生物标记物评估基因组的不稳定性：杂合性丧失，端粒等位基因失衡和大规模状态转变。 总结 随着PARPi在复发性和原发性肿瘤中的发展，BRCA1 / 2m被确立为生物标志物，最初用于对PARPi治疗的患者选择。由于ARIEL-3，PRIMA，NOVA，VELIA和PAOLA-1试验的数据显示，基于HRD和基因组LOH的生物标志物进行患者分层具有临床益处，PARPi治疗的建议已从BRCA1 / 2m携带者可招募更多的卵巢癌患者。尽管BRCA1 / 2m影响患者的预后并且具有这些突变的患者对铂疗法和PARPi的反应有所改善，但BRCA1 / 2m生物标志物已不再单独用于选择PARPi治疗的患者。 因此，BRCA1 / 2m并且可能应在治疗过程中尽早进行HRD测试。同样，PAOLA-1试验显示，BRCA1 / 2m或HRD患者可从奥拉帕尼和贝伐单抗的联合治疗中获益。考虑到大多数晚期疾病患者已经接受贝伐单抗治疗，这一点尤其重要，这为他们提供了将奥拉帕尼添加到既有维持治疗方案中的机会。尽管如此，PRIMA试验还显示，具有HRD的患者可从单一用药中受益，这与其他试验一致，并强调了BRCA1 / 2m和HRD检测对于决定一线治疗管理的最佳选择的重要性。 PARPi的最新数据为将来的研究提供了框架，以进一步评估DNA损伤修复作为潜在的癌症易感性并改善PARPi在癌症治疗中的作用。 |
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