坚守百年胆固醇理论，降LDL-C是硬道理！丨南方会

以他汀类药物为基础，多种非他汀药物共同应用的多元降脂疗法必将成为ASCVD二级预防的治疗趋势。

整理丨会议报道组

来源丨医学界心血管频道

胆固醇理论从形成之后，就一直在被不断的完善和夯实。作为胆固醇理论的延伸，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高与动脉粥样硬化发生发展密切相关，这一结论不仅联系了病理病因与临床症状，更提供了从基础研究到临床工作的完整思路。

 

图1：LDL-C升高引起的动脉粥样硬化是发生心血管疾病的根本原因

在第21届中国南方国际心血管病学术会议上，来自广东省人民医院的于汇民教授以《胆固醇理论与ASCVD防治现状与展望》为题，对该领域的内容进行了重点梳理和讲解。

什么是“胆固醇理论”？一起来看看

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源起

俄国科学家Anichkov在1913年首次提出了“胆固醇理论”，他发现给兔子喂食提纯胆固醇可以导致动脉粥样硬化斑块形成，在给兔子恢复吃草后，形成的斑块出现了逆转。

根据这一发现，Anichkov认为胆固醇与粥样硬化病变的发生发展密切相关。这也是这一理论的雏形。

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发展

随着对冠心病研究的不断加深，流行病学奠定了“胆固醇理论”的证据基础。

大名鼎鼎的Framingham研究得出了冠心病发生率随胆固醇水平升高而升高的结论、7个国家16个队列的临床研究揭示了冠心病死亡率随胆固醇水平升高而上升的临床事实。两项研究发现：不管是冠心病的发病率还是死亡率都和总胆固醇水平息息相关，这也成为了“胆固醇理论”发展的起点。

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扬名

1994年，一项在4000多名患者中展开的中位随访时间长达5.4年的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究奠定了他汀在降脂治疗中的基石地位，这就是北欧辛伐他汀生存研究（4S）。

该研究发现：与安慰剂相比，辛伐他汀能显著降低冠心病合并高脂血症患者发生心血管事件的风险。作为全球第一项被发布的他汀研究，它开启了冠心病病因治疗的崭新时代。

从那之后，大量以他汀为干预手段的随机对照试验不断以详实可靠的数据巩固着胆固醇理论：ASCVD的发病率和死亡率与LDL-C减低幅度呈现正相关。

图2：层出不穷的多种他汀

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》也对“胆固醇理论”非常认可，认为以LDL-C或总胆固醇（TC）升高为特点的血脂异常是ASCVD重要的危险因素；降低LDL-C水平可以显著减少ASCVD的发病和死亡风险。

胆固醇治疗研究协作组（CTT）分析结果表明，在心血管危险分层不同的人群中，在他汀治疗后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管之间相对危险减少20%，全因死亡率降低10%。非心血管原因引起的死亡未见增加。

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局限

虽然我国指南肯定了他汀对于保护心血管健康的积极意义，但DYSIS-中国亚组分析发现，即使使用他汀治疗，我国ASCVD患者LDL-C达标率仅有30%。

这一成绩并不理想，其原因主要在于他汀治疗不耐受（如肌病、肝损伤、新发糖尿病等）以及他汀“6%效应”的治疗瓶颈（他汀剂量每翻一倍，LDL-C降幅只增加约6%）。既往虽然也有学者提出以他汀为基础的联合治疗，但此类研究均已失败告终。

图3：以他汀为基础的联合治疗均已失败告终

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转机

之后，多种非他汀类降胆固醇药物相继出现。依折麦布通过抑制小肠对胆固醇的吸收降低LDL-C；非抗体类PCSK9抑制剂可以抑制PCSK9表达、PCSK9单克隆抗体可以阻止PCSK9与肝细胞上的LDLR结合，从而增加对LDL-C的清除。

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升华与再发展

在后他汀时代，以他汀药物为基础，联合非他汀类降胆固醇药物的综合治疗取得了喜人的成绩：

IMPROVE-IT研究与FOURIER研究分别证明他汀联合依折麦布和他汀联合依洛尤单抗可以显著大幅降低LDL-C水平，进而降低心血管事件风险。

与高血压病人降压治疗需要将血压控制在合理范围不同，调脂治疗中对更低LDL-C水平的追求似乎没有极限：FOURIER研究证实，LDL-C水平降至30mg/dL依然可以给患者带来获益。即：在LDL-C较低水平的基础上继续降脂，仍有临床获益。在安全性方面，两研究均认为联合应用降脂对肿瘤、肌肉或胆囊相关事件以及严重不良事件没有显著的统计学差异。

《新英格兰医学杂志（NEJM）》对此发表述评：基于IMPROVE-IT研究结果，“胆固醇理论”升华为“胆固醇原则”：无论降脂药物的类型、剂量、是否复方联用，降低LDL-C水平才是关键，奠定了强化降低LDL-C策略预防冠心病的主导地位。

ASCVD的防治现状与展望

面对高强度他汀不耐受的现实，中国人群在他汀时代的降脂道路十分曲折。LDL-C降低的达标率低、他汀剂量加倍困难成为调脂治疗的两大难题。但在后他汀时代，通过他汀与非他汀类药物的联合使用，可以安全有效的减低血中LDL-C水平。

有效性方面，临床研究显示联合应用阿托伐他汀10 mg 依折麦布10 mg，可获得的LDL-C降低程度几乎与单用80mg阿托伐他汀相等。在安全性方面，一项多中心、随机、双盲研究结果显示：与阿托伐他汀单药相比，联合应用与阿托伐他汀相同剂量的辛伐他汀和10 mg依折麦布出现肝酶异常的患者比例更少。

图5：所有指南都推荐对于极高危患者，LDL-C的靶目标应低于70mg/dL，但在细则方面各有微小差异。

目前，已经有越来越多权威指南在不断更新的同时，积极推荐他汀联合依折麦布治疗。2018 AHA/ACC 胆固醇管理指南更是提出了在极高危ASCVD患者中，可以在他汀联合依折麦布基础上提出了再加PCSK9抑制剂的“激进”方案，这一观点也同时被我国《冠心病合理用药指南（第2版）》采纳。

因此，我们不难预见以他汀为基础，多种非他汀药物共同应用的多元降脂疗法必将成为ASCVD二级预防的治疗趋势。