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前 言 E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，FDA已经批准7080用于甲状腺癌和肾癌，针对肝癌和肺癌的数据也有公布，尤其对肝癌和胆管癌的患者效果不错，副作用不是很大。 随着两款PD-1药物在国内先后重磅上市，似乎意味着中国也逐渐踏进了“免疫时代”。然而，在临床研究包括实际用药中，免疫疗法虽然为许多患者带来了稳定且长效的生存获益，但免疫疗法单药的有效率始终不是特别令人满意，总率在20%左右。因此针对某些肿瘤还是考虑靶向药与PD1联合应用以提高疗效。 除了与PD1联用以外还可以与来那度胺、依维莫司、卡博替尼。 今天，小编就为大家介绍一下E7080的联合治疗方案，以求达到最佳用药效率。
早在2016年的ESMO年会公布了E7080联合PD-1抗体的临床数据，招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤； 该试验纳入18岁以上经组织/细胞病理学确诊的多种转移性实体瘤患者，包括非小细胞肺癌，子宫内膜癌，肾细胞癌，黑色素瘤，所有患者均经标准或者现阶段缺乏治疗手段； 具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 乐伐替尼给药方式分为两个剂量等级，24mg/d（DL1）和20mg/d（DL2）。 主要研究终点为最大耐受剂量（MTD），次要研究终点为客观缓解率（ORR）以及安全性和耐受性。肿瘤评估在治疗期间每6周一次，直到第24周，之后9周一次。 2016年4月份公布的初期数据显示，13名患者中（NSCLC: n=2, RCC: n=8, 子宫内膜癌：n=2，黑色素瘤：n=1）（DL1: n=3；DL2: n=10），DL2组没有出现剂量限制毒性（DLTs），被确认MTD。至数据截止，总共7名患者临床获益PR（54%），其中3名患者在DL1组（100%），4名患者在DL2组（40%），剩余6名患者SD（46%），疾病控制率100%！数据如下图所示。
2018年ASCO重磅报道了7080联合Pembrolizumab治疗不可切除肝癌的临床试验数据。 在开放标签，多中心，Ib期研究中，纳入了uHCC BCLC分期B或C期，Child-Pugh A，ECOG PS 0-1分，至少拥有一个可测量病灶的受试者30例。 主要研究终点为安全性，次要研究终点为ORR，PFS等指标。6名无法接受其他治疗的患者进入剂量爬坡组，进行DLT评估，后续24名没有接受过系统治疗的患者进入剂量扩增组，乐伐替尼8mg（体重小于60kg）或12mg（体重大于等于60kg），每日一次，pembrolizumab 200mg注射，在为期21天给药周期的第1天给药（三周一次）。 数据显示，安全性方面，出现频次大于等于10%的治疗相关任何等级不良反应包括高血压（n=16，53.3%），腹泻（n=13，43.3%）和乏力（n=12，40%），大于等于3级的治疗相关不良反应包括高血压（n=5，16.7%），天门冬氨酸转氨酶升高（n=5，16.7%）以及白血球减少症（n=4，13.3%）。 疗效方面，疾病控制率为100%，其中剂量扩增组1名患者临床获益CR，剂量爬坡和剂量扩增两组共10名患者临床获益PR，数据如下图所示。 在不可切除的肝细胞癌（HCC）中，7080+pembrolizumab具备了良好的耐受性，很好的抗肿瘤活性；安全性同样优越，因为药物毒性可以通过减少、中断剂量或者进行支持治疗进行控制，并且试验期间没有意外安全事件发生。鉴于试验前期鼓舞人心的数据，该试验在扩展试验中修改了年龄上限，提到94岁！
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体-1：是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白。在肿瘤的微环境中，会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞表达其配体PD-L1或者PD-L2。 癌细胞逃避免疫系统摧毁的一种方法，就是通过配体联接到T细胞的PD-1蛋白上，当配体与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号，这个机理我们称之为免疫逃逸，如下图所示。 而PD-1抗体药物的设计思路就是给予肿瘤患者针对PD-1的一种抗体蛋白质，使两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会关停。一句话概括：PD-1药物通过激活人体自身的免疫系统，发现并攻击癌细胞，实现治疗癌症的目的。而免疫逃逸与VEGF/VEGFR所介导的信号通路息息相关。 首先肿瘤生长需要新生血管供给营养和氧气，VEGF(vascular endothelial growth factor)可以刺激新血管生成，但肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使得免疫活性细胞无法到达肿瘤部位。 第二，血管生成通常与VEGF相关，VEGF通过激活VEGFR2诱导免疫抑制的微环境，产生很多免疫调节T细胞（Treg细胞）、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）等免疫抑制相关细胞，使得免疫动态平衡向免疫抑制微环境的方向发展，帮助肿瘤细胞的免疫逃逸。 第三，肿瘤缺氧后，VEGF高表达会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，进一步导致免疫逃逸的发生。 乐伐替尼（lenvatinib），多激酶的抑制剂，能够强效抑制包括VEGFR 1 – 3，FGFR 1 – 4，PDGFRα，RET以及KIT，阻断下游信号通路，抑制包括肿瘤微血管新生等多种抗肿瘤侵袭的能力，如下图。 因此，乐伐替尼在联合免疫治疗的过程中，作为酪氨酸激酶RTK抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3。由于VEGF/VEGFR的结合被抑制，所产生的免疫协调，使得PD-1抗体药物所带来的免疫应答以最恰当的形式维持在最适当的水平。
E7080用于治疗晚期肾细胞癌的获批是基于E7080、依维莫司联合用药的临床2期试验结果（205研究），相比依维莫司单一用药，E7080、依维莫司联合用药可延长患者无进展生存期（PFS），提高患者客观应答率和总生存率（OS）。205研究结果显示，E7080、依维莫司联合用药组(n = 51)患者中位PFS为14.6个月，依维莫司单一用药组(n = 50)患者中位PFS为5.5个月；提高了近3倍。风险比[HR] 0.37。相比单一用药组，联合用药组患者疾病进展或死亡风险可降低63%。联合用药组客观应答率为37% ，单一用药组为6%。联合用药组患者OS为25.5 个月 ，单一用药组为15.4个月，(HR 0.67)。 E7080联合依维莫司是FDA批准的首个也是唯一一个成功治疗晚期肾细胞癌的联合用药方案，可同时抑制酪氨酸激酶和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白。 推荐剂量（RCC）：18毫克乐伐替尼 加5毫克依维莫司，口服，每日一次。如果患者有严重的肾或肝损害，建议适当调整剂量，一般情况前者调为14mg,后者为10mg，每天一次。 副作用： 联合用药组副作用显著高于单一用药组，联合用药组因不良反应药物减量或停药的患者占89%，单一用药组占54%。最常见的不良反应有：腹泻，乏力，关节痛/肌痛，食欲不振，呕吐，恶心，口腔炎/口腔炎症，高血压，外周性水肿，咳嗽，腹痛，呼吸困难，皮疹，体重减轻，出血性事件和蛋白尿。
来那度胺又称雷利度胺，活在病友传说中的传说药物，该药具有免疫调节及抗肿瘤新生血管的作用，配合乐伐替尼，有协同作用。 目前，已经明确的来那度胺的抗癌作用主要有三个方面，分别是抑制肿瘤滋养血管的形成、刺激T淋巴细胞的活化和直接的抗肿瘤作用。 距离现在最近的数据是2017年10月发表的一项台湾学者的临床研究。 在这个研究中，研究者观察了55位晚期肝癌患者的来那度胺使用疗效，这些患者之前都接受过索拉非尼的治疗，并且出现了疾病的进展，来那度胺单药（使用方法同前）作为二线治疗药物。 这项研究结果显示，所有肝癌患者中，有13%的患者使用来那度胺后肿瘤出现缩小，另有40%的患者肿瘤不再增大。 如果短期内（服药4周内）甲胎蛋白明显下降（下降幅度超过服药前的20%），那么预示着服用来那度胺很可能有效。此外，如果患者B淋巴细胞数目较高（抽血检查淋巴细胞亚群可以获得此项指标），同样预示来那度胺可能有效。 乐伐替尼联合来那度胺，乐伐替尼的用量保持，来那度胺从15mg每天一次开始，如果能耐受就加量到20mg每天;如果还能耐受就加量到25mg每天;如果不能耐受就减量到10mg每天。
E7080联合184，其中的「184」就是卡博替尼。XL184，江湖简称184，大名：卡博替尼，是一个多靶点（MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT），目前主要用于晚期肾癌和甲状腺髓样癌，在肝癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌也有相关的数据。 184作用的主要点位是VEGFR2，而这个靶点是抑制肝癌的主要位点，7080等联合184可以起到对重要点位加量增效作用。 坊间也有为了避免乐伐替尼耐药，定期交替使用卡博替尼184。在此小编仅为大家提供参考。
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