肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症—

翻译：首都医科大学北京世纪坛医院呼吸危重科孙越（副主任医师）

背景：肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是一种罕见的组织细胞疾病，几乎仅影响吸烟者的肺部。PLCH的特征是细支气管中心结节伴或不伴有上、中肺分布的囊肿，肋膈角无受累。诊断具有挑战性，往往需要经支气管活检或外科肺活检。肺动脉高压是PLCH的一种相对常见，但有时很严重的并发症。PLCH的发病机制仍存在争议。近年来，在部分PLCH患者中发现有BRAF V600E突变和BRAF表达，提示至少有一部分PLCH有克隆性增殖。虽然戒烟是PLCH的一线治疗方法，但有些患者可能需要额外治疗并最终进行肺移植。考虑到部分患者PLCH病变细胞表达BRAF，鉴于PLCH的凋亡细胞在某些患者中表达BRAF，丝裂原活化蛋白激酶通路靶向治疗可能对耐药患者有用。

目的：介绍近年来公认的PLCH的临床和病理方面的内容，包括PLCH中的肺动脉高压、发病机制、治疗，以及PLCH的基本诊断方法。

资料来源：作者自己的研究，以及文献数据库(PubMed)和Up ToDate的检索。

结论：尽管最近取得了进展，但仍需要更多的研究来阐明PLCH的生物学特性，以确定预后因素和适当的治疗方案，特别是难治性PLCH的病例。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的疾病，其特征是由异质细胞群组成的结节，包括表现出Langerhans细胞表型的细胞和混合的急、慢性炎症细胞。朗格汉斯细胞组织细胞增生症可累及几乎任何组织，并可能导致显著的发病率和死亡率。Langerhans细胞是树突状细胞的一种亚型，在皮肤和粘膜中起抗原提呈细胞的作用。这些细胞表达S100蛋白、CD1a和Langerin(朗格汉斯细胞产生的特异性凝集素，CD207)，并且胞质内含有Birbeck颗粒。他们是以Paul Langerhans(1847-1888)的名字命名的，他是一位德国病理学家、生理学家和生物学家，他在皮肤中发现了这些细胞，并曾假设它们可能是神经末梢。

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)是LCH对肺的累及。通常，PLCH仅限于肺，但在某些情况下，肺作为系统性LCH的一部分而受累。肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症是一种肺间质性疾病(ILD)，被认为不同于系统性LCH(表1)。PLCH几乎仅发生在吸烟者或既往吸烟者身上，通常仅见于成人[1]。而系统性LCH没有任何已知的环境或职业危险因素，最常见于年幼儿童。

我们将回顾PLCH的临床、放射学和组织病理学特征，以及活检在诊断该病中的价值。此外，我们还将在PLCH的背景下讨论肺动脉高压问题。本文还将介绍PLCH发病机制研究的最新进展。

PLCH患者的临床表现是多变的(表2)。PLCH患者通常是年轻的成年吸烟者(表1)[1-3]。事实上，超过90%的PLCH患者是吸烟者或既往吸烟者。胸痛通常是胸膜性疼痛，是由于肋骨受LCH累或气胸所致。咯血非常罕见，如出现应当考虑其它诊断。在诊断前，通常疾病的持续时间不到一年。虽然LCH结节中含有数量不等的嗜酸性粒细胞，但外周血嗜酸性粒细胞计数正常。

对大多数PLCH患者，肺功能检查显示一氧化碳弥散量(DLCO)降低，平均或中位DLCO为预计值的59%~66%。在一个78例患者的研究中，中位DLCO为预计值的66%(范围为26%-111%)[2]。在该研究中，81例患者中，肺功能正常11例(13.6%)，限制性通气功能障碍37例(45.7%)，阻塞性通气功能障碍22例(27.2%)，混合性通气功能障碍4例(4.9%)，单纯DLCO下降7例(8.6%)。一般来说，在疾病早期，限制性通气功能障碍更常见，而在疾病晚期则以阻塞性特征为主。有报道肺总量通常保持平均或中位肺总量占预计值的89%至92%。PLCH伴限制性通气功能患者年龄较大，并有较长的病程。

PLCH患者经常有运动受限。在一项对23例患者的研究中，运动能力严重下降，仅为预计运动负荷的54%±4%。只有3例患者达到了至少80%的运动负荷[4]。本研究还揭示了大部分最大运动氧耗和运动负荷多变性可由异常的生理死腔与潮气量比值(VDS/VT)和DLCO来解释，提示肺血管功能障碍可能是限制PLCH患者运动能力的主要因素。低氧血症可能是某些患者运动耐受性受限的原因之一。

PLCH可并发反复自发性气胸(15%-25%)和肺动脉高压(见下文)[5]。肺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、类癌、纵隔神经节细胞瘤等继发性恶性肿瘤和非恶性肿瘤也有增加[6-8]。香烟烟雾的致癌作用可能起一定作用，其他假说包括造血干细胞缺陷和/或化疗所致毒性。

PLCH的真正发生率和患病率尚不清楚。在502例弥漫性ILD的开放性肺活检中，17例(3.4%)诊断为PLCH[9]。此外，在丹佛专业研究中心的ILD数据库中，PLCH占ILD病例不到2%[10]。虽然PLCH几乎总是一种散发性疾病，但也有少数家族病例被报告。例如，一个11岁的女孩在肋骨上出现LCH，而她的母亲，一个41岁的重度吸烟者，在她女儿发病8年后被诊断出患有PLCH[11]。

PLCH的影像学表现以上中肺细支气管中心性病变为特征，肺底部不受累。在疾病早期，HRCT通常显示1至10mm的细支气管中心结节，周围可伴有磨玻璃影(图1，A)。结节具星状或不规则边缘，有时可大于10mm，形状怪异。它们也可能有模糊的透明中心或空洞。

在晚期疾病中，囊肿和瘢痕旁肺气肿（瘢痕附近的气肿区）占优势（图1，B）。晚期疾病的HRCT其他表现包括：中上肺网状影和结节影、上肺囊肿或蜂窝状影以及肋膈角不受累。纤维囊性变可见于终末期PLCH。根据疾病分布情况对囊性肺病的临床和影像学鉴别诊断见表3。

总的来说，HRCT对疑似PLCH的患者来说是一个特别有用的诊断工具。青年吸烟者多发囊肿和结节，以中上肺为主，间质增厚为特征，可作为PLCH的诊断指标。

氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDGPET)可能显示PLCH患者摄取增加。在一项对11例PLCH患者的研究中，5例PET阳性[13]。如果患者有以结节性炎症性肺病为主的早期病变（＞100 个结节），则正电子发射断层扫描结果更有可能为阳性。相反，所有PET检查阴性的患者均以囊性肺病为主，结节较少（＜25个）。

图1.肺郎格罕细胞组织细胞增生症(PLCH)的CT表现。A,一名36岁西班牙男子，18岁，吸烟史18年，因新发作癫痫入院。检查过程中，进行了胸部CT扫描，显示双肺上叶无数结节。多数结节为空洞状（箭头）。B,一位46岁的男子，每天吸1/2到1包烟，在CT扫描5年前被诊断PLCH，目前正在接受肺移植的评估。具有晚期PLCH的这个患者CT(上叶图像)显示弥漫性双侧上、中肺分布的薄壁不规则囊肿。

在适当的临床环境下，HRCT扫描的典型表现往往足以确定PLCH的诊断。例如，在一个30岁的吸烟者中，HRCT显示上肺和中肺的结节性和囊性改变，这使得诊断几乎是肯定的，肺活组织检查可能是不必要的。然而，如果影像学和/或临床表现不典型，可能需要组织对PLCH作出明确诊断。

尽管外科肺活检被认为是PLCH的诊断工具（图2，A），但在17%至50%的患者中，经支气管活检可发现PLCH的组织病理学表现（图2，B）[14-16]。Baqir等人[16]研究了支气管镜在38例PLCH患者中的诊断价值。每个病人在支气管镜检查时至少获得6个经支气管活检标本，确诊需要有典型PLCH组织病理学特征同时具有临床以及典型的胸部CT表现。在38例患者中，19例（50%）经支气管活检，17例（45%）经外科肺活检，4例（11%）经肺外部位活检，有3例（8%）同时或者单独经支气管肺泡灌洗有5%或更多的CD1a +细胞最终确诊为PLCH。所有不得不进行外科肺活检明确诊断的患者，之前均进行了经支气管活检但未确诊。总的来说，在相当一部分PLCH患者中，通过支气管镜活检是可以诊断的，这表明外科肺活检可能仅限于支气管镜标本不能诊断的病例。此外，经支气管活检可能也很重要，以排除临床和放射学模仿PLCH的疾病，如结节病，过敏性肺炎，感染，或淋巴管平滑肌瘤病。经支气管活检诊断PLCH的局限性包括：(1)局灶性和斑片状病变的抽样偏倚和晚期疾病中细胞/活动性结节的缺乏或缺乏；(2)病变的位置通常较远(3) 郎格汉斯细胞破碎，难以识别“星状瘢痕”；(4)因高度怀疑才能订购适当的免疫染色剂的要求(5)增加的气胸风险。外科肺活检应以CT检查为指导。建议从多个叶进行多次活检。

虽然研究证实在正确的临床情况下，至少有5%CD1a+细胞的支气管肺泡灌洗可能是PLCH的诊断方法[14]，但这种方法由于不经常使用而难以在日常工作中应用。不经常使用会导致相关成本和质量保证的问题。

经支气管冷冻肺活检最近变得越来越流行，特别是对于诊断间质性肺疾病[17]。初步数据表明，这项技术是安全的，并提供了较大的标本，提高了质量，而细胞结构和显微结构似乎得到了保存，使免疫组织化学染色可以可靠地进行[18-23]。尽管目前还没有关于使用冷冻活检的大型研究报道，但最近的一项研究中，Fruchter等人通过冷冻肺活检诊断了3例PLCH[24]。

图2 活检标本在肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）诊断中的应用。A,手术肺活检标本显示细支气管中心结节（箭头尖所示）和肺气肿（箭头所示）。结节由Langerhans细胞（CD1a免疫染色标记，未显示）和混合炎性浸润（插图）组成。本手术肺活检标本可明确诊断PLCH。B，经支气管活检标本显示大的结节浸润。高倍镜下，这种浸润由大的不规则细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞（左插图）组成。背景肺显示吸烟相关的变化，包括肺泡内充满色素（吸烟者）的巨噬细胞（中插图）。langerin染色标记的大的不典型细胞（右插图）。此活检标本可明确诊断PLCH（苏木精-伊红，原放大倍数×1.25[A和B]，×600[插图A]，和×400[插图B，左和中间]；原始放大×400[插图B，右]）。

在楔形活检的大体检查中，可发现细小结节浸润。结节一般较小，大小范围通常可达15毫米，但有时也可见较大的结节。

移植的肺通常表现为过度膨胀，并以上叶分布、囊性改变为主的晚期疾病特征。中叶和下叶上部也可能受累(图3)。有时PLCH的囊性改变很难与晚期肺气肿区分开来。蜂窝状改变可发生于中上肺，但也可累及下肺叶。可见结节浸润，但晚期疾病可无结节。

图3.晚期肺郎格罕细胞组织细胞增生症(PLCH)。进行双肺移植的PLCH患者的双肺(图1，A所示的计算机断层扫描)，特点是上叶和下叶上部都有薄壁、双侧、不规则的囊肿。右下叶（箭头）有蜂窝状改变

组织病理学表现的PLCH概述在表4和图4。朗格汉斯细胞的特征是相对较大，有中等量嗜酸性细胞质和苍白的细胞核(图4，A)。与皱纹纸相比较,有时细胞核有突出的核沟纹。通常有一两个小核仁。在早期PLCH中，细胞炎症显著，其特征是在小气道附近形成松散的细胞结节，散在肺内(图4，B)。机化性肺炎可以发生在细胞结节的边缘。间质炎症也可以看到，但通常不是主要特征。

细胞结节可导致细支气管壁及邻近肺泡结构的破坏(图4，C)。破坏性细支气管炎会导致小气道管腔进行性扩张。最终，小气道被纤维组织、不规则的实质囊性病变和星状瘢痕所包围，同时伴有细胞减少。这些星状疤痕也被描述为“海星样”或“美杜莎头像样”纤维化。可见星状瘢痕附近肺泡牵拉性气肿。最终，郎格汉斯细胞不能再被识别，这时疾病仅能根据临床表现和HRCT表现中疤痕的形式和分布的背景而被怀疑(图4，D)。这些病变有时也被称为“烧焦”型PLCH。在晚期疾病中，可能会出现蜂窝状改变，但这种现象在PLCH中并不常见。

鉴于大多数PLCH患者都是吸烟者，背景肺实质可能出现与吸烟有关的改变，包括呼吸性细支气管炎、脱屑性间质性肺炎和/或肺气肿(图2，B和4，E)。

图4.肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症(PLCH)的形态学特征A.朗格汉斯细胞组织细胞增生症结节由郎格汉斯细胞(长黑箭头和插图)和包括嗜酸性粒细胞(短黑箭头)、淋巴细胞(箭头尖)、巨噬细胞和分散的多核巨细胞(*)的混合炎性浸润组成。郎格汉斯细胞体积较大，胞浆嗜酸性，细胞核苍白。细胞核的特征是锐利的核沟纹，开放的染色质，1或2个明显的核仁(插图)。B, 低倍镜显示结节散在整个肺内，呈细支气管中心分布。细胞结节可导致细支气管的破坏。晚期病变可见支气管中心分布的星状瘢痕。与吸烟有关的变化常见于PLCH患者的背景肺实质。有呼吸性毛细支气管炎特征(E，箭头，插图)的肺内见郎格汉斯细胞结节(E，箭头尖)， (苏木精-伊红染色，原始放大倍数×400[A]，×600[插图A]，×12.5[B和D]，×100[C]，×40[E]和×200[插图E])

虽然PLCH中细胞结节的形态可能是经典的，但免疫组化证实对诊断很有帮助，特别是对于小的经支气管活检标本。S100蛋白曾经是免疫组织化学染色的首选(图5，A)直到有更多的特异性免疫染色如CD1a和langerin(CD 207)(图5，B和C)出现。langerin似乎完全由郎格汉斯细胞表达，因为它与Birbeck颗粒的形成有关[25]。

而S100蛋白为细胞核和细胞质染色，CD1a染色为细胞膜，langerin呈膜性颗粒和细胞质颗粒状或高尔基体染色模式[26]。Sholl等人表明[26]，所有经组织学和免疫组化证实为PLCH的病例，均有S100蛋白和CD1a蛋白,并表达langerin。这些病例在病变组织每高倍视野平均大于100细胞中，有超过30个langerin阳性细胞和CD1a细胞/HPF表达。langerin在所有病例的病变组织中均有强表达。在其它ILDS中，只有寻常性间质性肺炎患者上皮和间质中的langerin阳性，郎格汉斯细胞数量(平均每HPF 14个细胞)高于正常肺(平均每HPF 6细胞)。此外，langerin和CD1a的表达模式相似。研究证实，langerin和CD1a可作为鉴别PLCH与其他间质和炎症过程的特异性诊断指标。在其他疾病中，由于S100蛋白阳性细胞相对较多，S100蛋白的特异性较低。包括寻常性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、结节病、分枝杆菌和真菌感染(平均每个HPF 14~21细胞)。此外，S100蛋白可在多种细胞类型中表达，包括神经、肌上皮和滤泡间树突状细胞。与langerin相比，CD1a对PLCH损害细胞染色的敏感性为94%~100%[26,27]。

虽然Birbeck颗粒是Langerhans细胞和PLCH病变细胞的标志，但由于典型的形态学特征和敏感、特异的免疫染色的有效性，使得细胞超微结构的分析不需要用于诊断PLCH。

图5 郎格汉斯细胞的免疫表型。S100蛋白标记的郎格汉斯细胞(核和细胞质染色[A])、CD1a(膜染色[B])和langerin(CD207)(膜、颗粒状胞浆和高尔基体染色[C])(原放大倍数×400[A到C])

PLCH的鉴别诊断包括组织细胞/巨红细胞病变和嗜酸性粒细胞丰富的疾病。组织细胞/巨红细胞病变包括呼吸性细支气管炎和脱屑性间质性肺炎、Erdheim-Chester 病(ECD)和过敏性肺炎。嗜酸性肺炎是嗜酸性粒细胞丰富的病变，也可以考虑作为鉴别诊断的疾病。虽然在间质和细支气管粘膜中可见不同数量散在的郎格汉斯细胞，但所有这些疾病都缺乏大量的郎格汉斯细胞簇和结节。此外，PLCH以外的肺疾病中的组织细胞不会对langerin和CD1a染色，但是，它们可能会表达S 100蛋白。ECD的特点是组织细胞浸润成簇和结节，这些组织细胞的特点是胞质泡沫化，缺乏典型的朗格汉斯细胞的核沟。与PLCH相似，ECD的病变组织细胞可位于支气管周围，但总体上，ECD组织细胞呈淋巴管分布，也可见于小叶间隔和血管周围。

肺动脉高压(PHT) 在PLCH患者是一种常见疾病，并且可以很严重。事实上，据报道，有17%至92%的PLCH患者患有PHT[3,28,29]。在一项对17例伴有呼吸困难的PLCH患者的研究中，15例患者静息状态下，超声心动图显示肺动脉收缩压（PASP）大于35mmHg[28]。13例(15例中)无其他已知病因的PHT患者中，PASP中位数为67毫米汞柱（范围为41.2–90.6毫米汞柱），9例PASP大于50毫米汞柱。7例PASP大于65mmHg的患者右心室增大，收缩功能受损。在一项对36例因PLCH接受肺或心肺移植及右心导管检查患者的研究中，92%的患者平均肺动脉压(MPAP)大于25 mmHg，72.5%的患者平均肺动脉压(MPAP)至少为35毫米汞柱[29]。

PLCH的血管病变可累及肺动脉(图6，A至D)和静脉。在12例PLCH伴有重度PHT(mPAP，59 mm Hg)患者的研究中，血管改变包括轻到重度内膜纤维化和肺动脉中层肥大，轻到重度内膜纤维化，中到重度肺静脉肌化[30]。7例活检中发现静脉闭塞。1/3的患者出现伴有小静脉闭塞的静脉闭塞样疾病、含铁血黄素沉着和毛细血管扩张。在大约一半的患者中，血管改变发生在未被实质病变影响的区域。在2个连续有效的肺标本（在PHT的临床发生之前和之后采集）中，肺血管病变恶化，但实质和细支气管病变保持不变。这些结果提示PLCH患者的肺动脉高压可能是一种原发性肺血管病变，肺血管受累独立于小气道和肺实质损伤。

PLCH患者的肺动脉高压似乎与死亡率增加有关。在13例PLCH伴有PHT患者中，有8例在中位数81.4个月后存活，5例在中位数7.6个月后死于基础肺疾病[28]。世界卫生组织的功能分级是唯一与死亡显著相关的变量[31]。

在PLCH中没有可预测PHT发生和严重程度的标记物。除用力肺活量与PASP呈负相关外，PLCH中其他肺功能参数均未发现与PASP有相关性[28]。这些发现提示严重的PHT并不局限于因PLCH导致的终末期肺病患者，晚期肺实质破坏对于PHT的发展并不是必要的。

晚期PLCH患者运动能力下降似乎与肺功能下降无关，但可能与肺血管功能障碍有关。晚期PLCH伴重度PHT患者与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者（mPAP,36mm Hg）或特发性肺纤维化患者（mPAP,33mm Hg）进行比较，与COPD或特发性肺纤维化患者相比，PLCH患者PHT的程度与肺功能无关[30]。

PLCH中PHT的发病机制尚不清楚，可能是多因素的。因此，与PLCH相关的PHT属于目前PHT分类的第5组(PHT具有不明确的多因素机制)[32]。PLCH肺动脉高压被认为是一种特殊的肺血管病变而不是继发性病变，因为在8%到70%的患者中，在突出的PLCH结节内的中、小肺动脉壁被炎症细胞浸润(图6，E)。此外，已知PLCH结节释放的细胞因子和生长因子参与PHT的发病机制，如白细胞介素(IL)-1、IL-6、转化生长因子β(TGF-b)、血小板衍生生长因子(TGF-β)等，这些细胞因子和生长因子可能导致肺血管的弥漫性重塑，并能解释血管改变不仅出现在PLCH结节附近，还可发生于远离结节性病变的部位[34,35]。 PLCH肺功能与血流动力学变化无相关性，不支持PLCH患者呼吸力学或低氧血症导致PHT[30]。最后，香烟烟雾是已知的肺血管重塑的诱因，也可能在PLCH的血管改变中起作用[36]。

鉴于PHT在PLCH中的发病率相对较高，建议至少通过超声检查来筛选受影响的患者，以了解PHT的可能性，即使患者没有症状[28]。如果估计的右心室收缩压超过40毫米汞柱，或有证据显示右心室功能下降，则可考虑右心导管检查。

图6 肺郎格汉斯细胞组织细胞增生的血管改变。A、苏木精-伊红染色切片显示肺动脉内膜纤维化和中层肥大，管腔变窄。B,随后的Verhoeff–Van Gieson染色证实肺动脉肌内膜增厚。可见在病变结节内(C)或远离病变结节(D)的肺动脉改变。C，郎格汉斯细胞结节内的肺动脉（箭头所指，同时注意动脉旁的细支气管）显示由于内膜纤维化几乎完全闭塞。中层肥大也很明显。D，远离郎格汉斯细胞结节的肺动脉也表现为内膜纤维化和中层肥大(插图)。E，郎格汉斯细胞结节的炎性浸润可扩展到肺动脉壁（苏木精-伊红，原始放大×100 [A, C, 和D] and ×200 [E]; Verhoff–Van Gieson, 原始放大×100 [B] 和×400 [插图 C and D])

PLCH最重要的“治疗”是戒烟。然而，在一些患者中，尽管戒烟，疾病仍在发展；而在另一些情况下，即使患者继续吸烟，疾病仍然是稳定的。目前尚无预测PLCH行为的生物预后指标或标志物。

糖皮质激素、环磷酰胺和甲氨蝶呤有时用于肺功能严重或进展性下降的PLCH患者，但这些药物似乎价值有限。克拉屈滨Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine), 一种对淋巴细胞和单核细胞具有细胞毒作用的药物，已用于LCH，最近也被试用于少数PLCH患者。在最近的系列中，5例PLCH患者尽管接受了戒烟和/或糖皮质激素治疗，但因肺部疾病进展并伴有阻塞性肺功能而接受了克拉屈滨的治疗[37]。4例患者呼吸困难功能分级改善，4例FEV1均增加。4例胸部HRCT征象改善。1例毛细血管前PHT患者血流动力学改善。这些结果提示在HRCT表现为结节性肺部病变和/或厚壁囊肿、PET扫描弥漫性高代谢性肺部病变及尽管戒烟仍进展性的疾病有较好的治疗效果。

PLCH伴有PHT患者的治疗，包括内皮素受体拮抗剂和/或磷酸二酯酶5抑制剂，或吸入伊洛前列素加或不加第二种治疗药物，均使mPAP和肺血管阻力降低[31]。经治疗后，未发现氧合明显恶化。

进展期疾病患者可考虑进行肺移植。PLCH可在移植肺发生复发。在最近的一项多中心回顾性研究中，39例接受肺或心肺移植进行PLCH的患者中，8例(20.5%)复发，但复发似乎不影响整体预后[29]。

PLCH的发病机制很多不清楚且存在争议。郎格汉斯细胞是树突状细胞的一个亚群体。在肺部的支气管树粘膜中可以找到郎格汉斯细胞，它们在粘膜中的作用是防御和监测吸入抗原。在此，它们可能在介导对吸入抗原的耐受性方面发挥重要作用，并可能在防止无害抗原在气道沉积所致的不必要的气道炎症方面发挥重要作用[38]。危险信号，包括感染病原体表达的Toll样受体或损伤或坏死细胞释放的因子，可能导致朗格汉斯细胞的活化。

也有人假设PLCH可能是免疫调节的结果。正如前面提到的，PLCH结节不仅含有郎格汉斯细胞，而且还含有多种混合炎症细胞，包括嗜酸性粒细胞、T细胞(特别是FoxP3+ CD4+T调节细胞)[39]、活化的巨噬细胞和破骨细胞样多核巨细胞。此外，病理状态下的郎格汉斯细胞似乎具有较强的淋巴刺激能力，并表达了大量的共刺激分子，包括CD40、CD80和CD86[40,41]。炎性结节中的树突状细胞、郎格汉斯细胞和其他浸润的单核样细胞所产生的基质金属蛋白酶(MMP)可能在气道重塑和细支气管破坏中起重要作用，因为MMP2和MMP9在病变的树突状细胞、朗格汉斯细胞和巨噬细胞中都有强表达[42,43]。

鉴于90%以上的PLCH患者是当前或以前的吸烟者，吸烟与PLCH的发病机制有关，导致了数个假说。例如，已有研究表明，香烟烟雾能诱导细胞因子的产生，包括TNFa、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、TGFβ和CCL20[44-47]。这些细胞因子在Langerhans细胞和树突状细胞的募集、分化和活化中起作用，此外，香烟烟雾提取物孵育的树突状细胞产生了诸如CXCL8和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质[48]。此外，香烟烟雾还抑制脂多糖和CD40L诱导的树突状细胞共刺激分子的表达和细胞因子的分泌[49,50]。此外，吸烟已被证明能刺激蛙皮素样肽的产生，这种肽对单核细胞有趋化作用，对上皮细胞和成纤维细胞有致有丝分裂作用，并刺激细胞因子的分泌。骨桥蛋白被观察到在PLCH病变组织中的郎格汉斯细胞中大量表达。骨桥蛋白对郎格汉斯细胞、树突状细胞、巨噬细胞和单核细胞具有趋化活性。骨桥蛋白在大鼠肺部的过度表达导致类似人类PLCH的病变[52]。烟草糖蛋白存在于烟草中，是一种诱导淋巴细胞分化和产生淋巴因子的免疫刺激剂，它还可改变肺内树突状细胞的周转或促进郎格汉斯细胞和树突状细胞前体的募集。烟草中存在烟草糖蛋白，是一种免疫刺激剂，能诱导淋巴细胞分化和淋巴因子的产生[53]。

吸烟也可能改变肺内树突状细胞的周转，或促进郎格汉斯细胞和树突状细胞前体的募集。在吸烟的其他肺部疾病中，包括慢性阻塞性肺病、某些ILDs和肺癌，也发现了朗格汉斯细胞增多的现象。吸烟还可能通过增加抗凋亡细胞因子Bcl-XL的表达来促进朗格汉斯细胞的存活，Bcl-xL在PLCH患者的活检标本中的过表达已经被证明[54]。总之，吸烟对树突状细胞的影响和朗格汉斯细胞的激活可能具有免疫调节作用[55]。

然而，只有少数吸烟者会患上PLCH。此外，PLCH的临床表现似乎多种多样，许多患者有良好的预后，无论戒烟与否，也有一部分PLCH患者预后较差。第二个受到宿主因素影响的假设，例如，外源因素/损害（病毒）或抗炎症反应的失败。

PLCH是反应性疾病还是肿瘤性疾病，长期以来一直存在争论。考虑到大多数患者与吸烟有关，PLCH最初被认为是一种与吸烟有关的非肿瘤性疾病。与PLCH相比，在系统性LCH中从未发现过这种激发剂。此外，在系统性LCH，克隆性于1994年已被发现[56]。应用人雄激素受体X-连锁多态DNA探针(Humara法)，Willman等[56]对10例LCH病变中的9例进行了克隆细胞检测。克隆细胞百分率与CD1a+ 朗格汉斯细胞百分率相近。此外，在这些患者的白细胞中没有发现克隆性，进一步证实发现的克隆性的发现确实是由于LCH病变细胞所致。在第10例案例中，极度原发X染色体失活排除了克隆性的可能。Willman等人认为[56]，LCH中克隆组织细胞的检测表明该疾病可能是一种克隆性肿瘤性疾病。Yu等人[57]和Gong等人[58]证实了6例LCH病变细胞克隆性增殖。最近，在38%至57%的系统性LCH病例中发现了BRAF V600E突变，表明LCH至少有一部分可能是髓系肿瘤[59,60]。具体来说，Badalian-Val等人[60]在61例(57%)病例中发现了35例致癌基因BRAF V600E突变。突变倾向出现于较年轻的患者，但与疾病的部位或阶段无关。

2001年，Yousem等人[61]使用HUMARA程序评估女性PLCH患者的克隆性。检查了13例患者的24个结节，其中7个为克隆性结节。这些结果首次提示至少部分PLCH病例可能也是克隆性的。最近，Yousem等人[62]对5名患者的22个PLCH结节进行了高通量测序技术，在2名患者（40%）的所有结节中发现BRAF V600E突变，而其他3名患者的任何结节中都未发现突变。在发现BRAF突变的2例病例中，1例有5个，同时另外1例有2个单独和不同的结节具有相同的BRAF V600E突变。其BRAF V600E突变相同。所有结节的其它46个与癌症相关的基因均为阴性。在发现BRAF突变的2例中，1例有5例，另1例有2个独立的结节，其BRAF V600E突变相同。其他46个肿瘤相关基因均为阴性。本研究进一步支持了至少一部分PLCH可能是克隆的可能性。这一发现还导致了这样一个假设，即吸烟可能会产生系统性的影响，刺激骨髓中的致敏朗格汉斯细胞前体。一旦发生突变，活化的朗格汉斯细胞将选择性迁移到肺，在那里他们将产生克隆性肺结节疾病[62]。

Roden等人[63]发现在25例PLCH中有7例(28%)表达BRAF V600E，在54例系统性LCH中有19例(35%)表达BRAF V600E，有趣的是，在PLCH病例中，BRAF的表达与较高的烟草累积暴露相关。在系统性LCH病例中，烟草暴露量似乎对BRAF表达没有影响。BRAF表达与BRAF V600E的突变状态相关，仅4.4%的病例与BRAF V600E的突变状态不一致。不一致病变3例中的2例骨活检标本聚合酶链反应(PCR)BRAF V600E突变阳性，但免疫组化阴性；1例 PLCH活检标本PCR为野生型，免疫组化显示BRAF表达。这种差异可能至少在一定程度上是由于骨活检标本的固定/脱钙所致。尽管如此，这项研究证实至少有一部分PLCH可能是克隆过程。

BRAF是MAPKinase信号通路的一员，它通过表皮生长因子受体的参与被激活，最终导致细胞的增殖、分化、迁移和衰老/凋亡。BRAF突变已在恶性(黑色素瘤、结肠腺癌、肺腺癌、乳头状甲状腺癌)和良性(痣)肿瘤中被发现。系统性LCH和PLCH中反复出现的BRAF突变提示该疾病可能对MAPKinase通路抑制剂有反应。

该疾病可以是渐进的、稳定的或消退的；然而，即使在戒烟之后，PLCH的结果也是不可预测的。PLCH的总生存率良好，大多数报告显示5年生存率估计为73%或更高[2,31]。对102例成人PLCH患者临床结果的回顾中，从诊断之时起12.5年的中位生存期低于一般人群中年龄匹配的对照组[2]。 5年和10年生存率分别为74%和64%。33名患者在随访期间死亡；其中近一半死于呼吸衰竭。另一个主要死因是恶性肿瘤，主要来源于血液或上皮。在另一项对29例PLCH伴有PHT患者的研究中，1、3和5年生存率分别为96%、92%和73%[31]。与不良结果有关的因素汇总在表5中。

肺郎格罕细胞组织细胞增生症是一种上、中肺野结节性、最终发展为囊性的肺疾病，是一种具有Langerhans细胞表型的细胞疾病。PLCH似乎有别于系统性LCH，几乎完全发生在吸烟者身上。虽然在一些病人需要外科肺活检来确定诊断，但许多病例可以通过经支气管活检来诊断，或者，如果临床和放射学上的发现是典型的，组织可能对诊断没有必要。PLCH通常与肺动脉高压相关，而肺动脉高压可能与PLCH的严重程度无关。PLCH的发病机制仍有争议，但可能与宿主和吸烟相关的免疫调节过程有关。最近发现的BRAF V600E突变和BRAF V600E蛋白表达表明，至少有一部分PLCH可能代表一个克隆过程。这些发现也表明，针对MAPKinase通路的治疗可能对难治性PLCH患者有潜在的帮助。然而，还需要更多的研究来确定PLCH的预后因素和改善难治性PLCH的治疗方法。

肺郎格汉斯细胞组织细胞增生症——病理学家视角的更新