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作者：林佳1，2，蒋琪1，石玉华1 基金项目：国家重点研发计划（2017YFC1001004, 2018YFC1002362）；泰山学者工程专项经费资助（ts201712103） 作者单位：1.山东大学附属生殖医院山东省生殖健康临床医学研究中心，山东济南250001；2.温州医科大学附属第一医院，浙江温州325000 通讯作者：石玉华，电子信箱：shiyuhua2003@126.com 多囊卵巢综合征（PCOS）是妇科常见的内分泌代谢疾病，临床表现多样且高度异质，不同的PCOS患者其诊断分型在内分泌、代谢和助孕结局等方面存在差异。关注不同分型对于PCOS患者的治疗和长期管理有着重要意义。 1 不同标准下的PCOS诊断分型 目前国内外对PCOS的诊断有着不同的标准，各种诊断分型均是基于PCOS的以下临床特点：（1）稀发排卵/无排卵（OA）。（2）高雄激素（HA）的临床表现或生化指标。（3）卵巢多囊改变（PCO）。（4）排除其他引起雄激素增高的已知疾病。对前3种临床特征进行排列组合，可以分为A型：OA+HA+PCO；B型：OA+HA；C型：HA+PCO；D型：OA+PCO。1990年美国国立卫生研究院（NIH）提出的NIH标准最为严格，包含高雄激素和无排卵的2种亚型：即A型和B型，合称为经典型；2003年欧洲人类生殖及胚胎学会/美国生殖医学会（ESHRE/ASRM）共同提出的鹿特丹标准，拓展了疾病范畴，包括了A、B、C（排卵型）和D型（非高雄型）。2006年美国雄激素学会（AES）提出的AES标准强调了高雄激素作为必要条件，而OA和PCO只需满足其一即可，该分型包括A、B、C型。2011年中国的标准针对亚洲人的代谢特点，以月经异常为必须条件，把OA作为诊断必要条件，分型包括了A、B和D型。不同诊断标准下的PCOS分型见表1。 PCOS临床表现多样，不同种族和地区人群存在差异，因此各亚型发生率也不同。欧美人群多以A型最常见，部分报道可高达71%，其次是C或D 型，B型的比例一般最低。与欧美报道的数据相比，中国PCOS患者月经异常的发生率偏高，高雄激素的临床表现或高雄激素血症的发生率明显降低。有研究显示，在中国D型PCOS的发病具有广泛性，发生率可高达66.6%，其次是A型，再次是C型，最低是B型。但也有流行病学研究认为，PCOS分型A、B、C、D在中国人群中的发生率分别为29%、19%、37%、15%。考虑到患者的预后和长期管理，中国PCOS标准更侧重于患者的代谢情况，在诊断的基础上还提出了临床分型，即：（1）有无肥胖及中心性肥胖。（2）有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征（MS）。（3）有无高雄激素，即是否属于经典型。 不同分型PCOS临床表现严重程度以及远期代谢并发症的风险有所不同。因此，探讨各类型的生化指标、代谢情况等，可以更全面地了解其特点。 2 不同PCOS诊断分型的临床和代谢特点 在月经不规律的表型中，A、B型中月经紊乱现象较D型严重。在有PCO的表型中，A、C型的窦卵泡数（AFC）和抗苗勒管激素（AMH）高于D型，而因B型无PCO表现，其卵巢大小和卵泡数在4种分型中最低，同时AMH也最低，但仍高于正常对照人群。在有高雄激素临床表现的表型中，多毛评分在A型中最高；痤疮在C型中最少，甚至少于无高雄激素临床表现的D型。4种分型的PCOS患者其生化特点A和B型较为相似，但A型雄激素水平比B型更高，D型最温和，C型介于A和D型之间。Welt等研究发现，经典型（A、B型）、C型、D型的PCOS患者中血清总睾酮和游离睾酮依次递减，性激素结合球蛋白（SHBG）则依次递增，雄烯二酮、硫酸脱氢表雄（DHEAS）、17-羟孕酮在高雄组（经典型和C型）更高。而LH水平和LH/FSH比值在A、B型中最高，C型中最低。 PCOS患者约50%~70%存在胰岛素抵抗现象，脂代谢异常、心血管疾病、MS的发生均与胰岛素抵抗密切相关。有研究显示，A、B型的BMI及腰臀比高于C、D型，而BMI＞25的比例各分型间无明显差异。另有研究显示，收缩压和舒张压在各分型之间及与正常对照比较均无差别。黑棘皮症是反映胰岛素抵抗的临床特征，其发生率在A、B型中最高，D型次之，C型最低。 A和B型的血糖、血脂代谢情况也相似，尽管空腹血糖在各分型中无明显差异，但胰岛素水平和稳态模型评估-胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）在A、B型中最高，C型次之，D型最低。总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、三酰甘油（TG）在A和B型中最高，其次是C型。 胰岛素抵抗与雄激素、BMI等因素相关。大量研究表明，经典型PCOS（A、B型）代谢疾病的风险要高于非经典型（C、D型），这可能与患者体内的雄激素水平密切相关。高胰岛素水平可促进下丘脑分泌促性腺激素释放激素，促进垂体释放LH增加，LH又作用于卵泡膜细胞，促进雄激素合成，同时高胰岛素会抑制肝脏合成SHBG，导致血清游离睾酮水平升高，进而使多卵泡发育和闭锁。反之，升高的雄激素抑制胰岛素与靶组织的结合，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环，加重PCOS病情发展。因此，不难理解在A、B型中高雄激素表现和胰岛素抵抗发生率更高的原因。 而肥胖患者胰岛素抵抗更严重，MS的发生率升高，其机制为：肥胖的PCOS患者体内的低FSH不能充分将雄激素芳香化为雌激素，而卵泡局部的雄激素水平过高，导致卵泡发育和成熟发生障碍，加剧了小卵泡堆积。研究发现，在A型和B型PCOS中，无论是正常体重还是超重和肥胖的患者，其胰岛素抵抗高于正常对照人群；而在D型中，只有超重和肥胖的患者其胰岛素抵抗高于正常对照，C型的胰岛素抵抗与对照无差别。正常体重人群中，A、B型发生胰岛素抵抗比D型更多，而在超重和肥胖人群中，A型的胰岛素抵抗更多，C型最少。 MS在A、B、C、D各分型中的发生率分别为28.5%、25.5%、8.3%、7.2%；另一研究也有同样的结果，即A、B型最高，其次是C型，D型最低。D型因为没有雄激素过多的表现，因此糖耐量异常的风险低，代谢异常发生率低。C型发生代谢失调和风险相对A和B型要低，但高于D型。 综上，同时具有稀发排卵/无排卵+高雄激素两项表现的经典型PCOS患者，LH升高、高雄激素临床和生化表现、胰岛素抵抗、血脂异常等最为显著，认为此型患者病情最为严重，而具有高雄激素+PCO的排卵型PCOS患者内分泌和代谢异常次之，稀发排卵/无排卵+PCO表型的非高雄型PCOS患者病情最轻，甚至有些研究中，非高雄型PCOS的BMI、HOMA-IR、脂代谢水平等指标与正常女性相比差别不大。 3 PCOS诊断分型的临床意义 3.1 指导生活方式调整 A、B型作为经典型PCOS，相对D型和正常人群，其肥胖、胰岛素抵抗及MS风险增加。肥胖的PCOS患者MS发生率明显高于非肥胖PCOS，因此要重视体重管理。各类型PCOS并非完全固定不变，体重变化可显著改变PCOS表型。智利的一项研究对88例PCOS患者进行了5年以上的随访，随访期间，体重减轻与更好表型的变化相关，甚至27％的患者PCOS病情正常化。PCOS患者通过减重方式可改善内分泌及代谢状况。对于超重或肥胖的PCOS不孕患者而言，孕前应进行健康评估，并做分型诊断，关注PCOS患者生活方式的调整，控制体重，有助于改善助孕治疗结局。 3.2 预测卵巢反应及助孕治疗结局 不同类型PCOS行促排卵（COH）时的卵巢反应和卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险不同。促排卵过程中，A型 PCOS患者需要的促排卵刺激天数更长，E2水平更高，且扳机日的直径8~12mm卵泡数更多、冻胚数更多。类似的研究比较了A、C、D型3种分型长方案治疗的结局，A型促性腺激素（Gn）用药时间延长，总量增大，而获卵率降低，并且胚胎着床率、临床妊娠率、继续妊娠率和单个取卵周期累积妊娠率在各分型中最低；C型则表现为相对的卵巢高反应，Gn用药天数较少，但卵泡数和获卵增多，中重度OHSS增多；D型的卵巢反应介于A、C型之间，但早期胚胎丢失和自然流产率最低。 De Vos等的最新研究同样排除了非PCO表型的影响，只比较了A、C、D 3种类型PCOS行拮抗剂方案体外受精/卵胞浆内单精子显微注射（IVF/ICSI）治疗时的累积活产率，通过多因素分析提示，PCOS类型是预测累积活产率的独立因素，D型的活产率和累积妊娠率比A和C型更高。 无论是在长方案还是拮抗剂方案的IVF治疗中，非高雄型（D型）PCOS的临床妊娠率最高，而高雄型PCOS（A、B、C型）流产率增加，活产率下降。推测可能与体内过多的雄激素影响胚胎继续发育潜能有关。 IVF治疗时应注意识别不同亚型的PCOS患者，助孕前进行预处理，助孕过程中合理调整用药，使促排卵方案个体化。 3.3 加强孕期随访 PCOS妇女妊娠期间发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病及相关的母体并发症风险增加，早产和小于胎龄儿风险也增加，而在高雄型PCOS患者中妊娠相关风险更为突出。国内一项多中心临床试验的后续队列研究在对PCOS产科结局的随访中观察到，高雄型PCOS患者发生妊娠期糖尿病、子痫前期、前置胎盘、产后出血的风险以及新生儿的出生体重、小于和大于胎龄儿的比例与非高雄型PCOS患者均无显著差异，但高雄型PCOS患者在获得单胎妊娠时，发生早产的风险显著高于非高雄型PCOS。另一项研究评估了不同表型PCOS对早期滋养细胞侵袭和胎盘的影响，发现A、B型和C、D型之间存在差异，无论是肉眼还是微观胎盘病变的发生率，均显示在A、B型中增高。因此，在PCOS妊娠患者的随访中，要更加关注经典型PCOS患者的孕期并发症。 3.4 重视远期管理 对不同分型PCOS患者随访10年，发现患者雄激素明显减少，随访15年后，患者腰围明显增加，随访20年后，A、C、D型患者的卵巢体积减小。对PCOS女性随访20年后，雄激素和卵巢体积减小，排卵周期增多，症状变轻，经典型PCOS（尤其是A型）比例下降，部分患者不再被诊断患有PCOS。然而，血清LH、LH/FSH、空腹胰岛素和和定量胰岛素敏感性检查指数均未发生变化，随着患者腰围增加，其代谢异常持续加重。PCOS作为一种终身的慢性疾病，代谢疾病随着年龄增长而增加，因此远期管理的重点是针对其代谢疾病的预防和控制。（参考文献略） |
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