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作者 l 楼服小鲁班 近期有关阿斯利康与第一三共宣布的合作中，首付款就带到Billion Dollar的级别，使小编非常好奇DS-8201是什么样的ADC，究竟临床试验好到什么程度可以让阿斯利康下这么重的注。 左图为DS-8201，右图为T-MD1 迅速缕下ADC市场现状。截止目前，FDA批准上市的ADC一共有四款药，三款血液肿瘤ADC药物：最早是Pfizer的Mylotarg，以CD33为靶点治疗急性骨髓性白血病，2010年因安全性问题退市；接下来是Seattle Genetics的Adcetris，以CD30为靶点,适应症为霍奇金淋巴瘤；Pifzer的Besponsa以CD22为靶点治疗急性淋巴细胞白血病。唯一一款以实体瘤为适应症的是Kadcyla (TDM1) ，适应症为晚期已扩散乳腺癌，靶点HER2采用Roch的抗体，payloa、linker和偶联技术来自limmunoGen。其他以实体瘤为适应症的靶点都在临床研究阶段，如Mesothelin，PSMA，EGFR，Nectin-4，ENNP3，TROP2和p-cadherin；前两个也有相对应的TCR-T产品。 Her2无疑是竞争最激烈的靶点，Her2靶点已经上市的抗体为曲妥珠单抗和帕托珠单抗，抗体部分不是难点，关注点在payload的potency，半衰期，linker-payloadd的稳定性和细胞内剪切难度；此外还有受工艺影响的drug/antibody ratio。有个精简的框架后看下DS-8201的试验数据。 2016年的小鼠试验就已经显示出显著的优越性，且给药后14天的小鼠肿瘤切片结果清晰。在接着第一三共做了扎实的大I期临床试验，计量爬坡从0.8mg/kg开始，可见非常保守了，后两倍递增1.6mg/kg，3.2mg/kg，3.2mg/kg，6.4mg/kg组为6例患者达到pharmacologically active level后，再做了5.4mg/kg和8.0mg/kg分别测试6例患者，在后续dose expansion试验中选择5.4mg/kg和6.4mg/kg，分5组，共入组240人：(a) T-DM1-treated HER2 positive breast cancer(IHC3+,or ISH+)(b) Trastuzumab-treated HER2-positve gastric cancer（IHC3+）(c) HER2-low breast cancer（IHC2+/ISH-）(d) HER2-expressionor HER2-mutated solid tumor（IHC1+，IHC2+，IHC3+）(e) HER2-positive or HER2-low breast cancer（IHC1+，IHC2+，IHC3+）。临床试验已见野心，呈替代之势，T-MD1去年的销售额为9.79亿瑞士法郎（与美元汇率接近1），Trastuzumab去年销售额69.82亿瑞士法郎。想到阿斯利康在中国就有9000名销售，吃瓜心态更快速的开始搜索临床数据，以下。 在2018年ASCO上并没有对这5组数据进行分析，而是给了HER2阳性乳腺癌，HER2低表达乳腺癌，HER2阳性胃癌和其他实体瘤的数据。在乳腺癌HER2低表达组有50%的ORR。在乳腺癌HER2-positve组，DS-8201的ORR为54.6% v.s. T-DM1的43.6%，严重不良反应小个位数的提高，因为HER2阳性数据并没有给出T-DM1 treated HER2-positive患者的比例，小编非常期待后续的临床分析结果。 图为T-MD1 治疗期间发生的不良事件 左图为DS-8201，右图为T-MD1 参考文献 [1] Ogitani Y., Hagihara K., Oitate M. et al. Bystander killing effect of DS‐8201a, a novel anti‐human epidermal growth factor receptor 2 antibody–drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity[J]. 2016,107(7): 1039-1046. [2] 2018, ASCO, report. [3] T-MD1, FDA, report |
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