1 胰腺癌发病及预后与糖尿病的关系
1.1 糖尿病是胰腺癌发病的危险因素 目前，普遍认为长期糖尿病、肥胖、吸烟、饮酒、慢性胰腺炎、高龄、家族遗传史及基因突变等均可能是胰腺癌的危险因素，其中糖尿病和胰腺癌关系密切。糖尿病病人的胰腺癌患病率明显高于正常人群，而胰腺癌病人的糖尿病患病率也明显更高。众多针对不同国家、不同人群的研究结果均显示糖尿病与胰腺癌相关。
在我国进行的一项大型前瞻性临床流行病学调查研究中，Pang等［3］对>50万中国城乡居民进行跟踪随访，结果显示，与非糖尿病人群相比，糖尿病病人罹患胰腺癌的风险约为2倍（HR=1.87，95%CI 1.48~2.37），且风险随糖尿病患病时间的增加而增高（P=0.010）。另外，在未被诊断为糖尿病的人群中，随机血糖与胰腺癌的患病率也有强烈的剂量-反应关系。
一项包含88个研究的Meta分析结果显示，与非糖尿病病人相比，糖尿病病人患胰腺癌的相对危险度（RR）为2.08（95%CI 1.87~2.32）。该研究认为，胰岛素抵抗和异常的血糖代谢可能是增加糖尿病病人患胰腺癌风险的原因［4］。Gapstur等［5］对美国芝加哥地区将近4万人进行餐后血糖检测，随访时间平均为25年，期间共有139人死于胰腺癌。校正偏倚后发现，餐后血糖水平为6.7~8.8 mmol/L、8.9~11.1 mmol/L、>11.1mmol/L的病人与<6.7 mmol/L的病人相比，死亡率的RR分别为1.65、1.60、2.15。
另有部分学者提出，即使非糖尿病病人，血糖水平（包含随机血糖及空腹血糖）也可能与胰腺癌的患病率呈正相关关系。一项来源于明尼苏达州奥姆斯特德市医学数据库（1976-01-01至2017-01-01）及梅奥诊所的肿瘤登记处（2000—2015年）的研究表明，病人在确诊胰腺癌前空腹血糖明显升高，其中血糖水平较高者，肿瘤大小及分级也较高［6］。
以上研究均证明了糖尿病是胰腺癌的危险因素。有学者提出，应将糖尿病依据其病程分为长期糖尿病和新发糖尿病，不宜一概而论。美国糖尿病协会第76届科学会议上提出，长期糖尿病通常为2型糖尿病，是胰腺癌的危险因素；而新发糖尿病为胰源性糖尿病，即3c型糖尿病，很可能是胰腺癌的伴随症状［7］。也有研究者持不同的观点，认为新发糖尿病虽然是独立于长期糖尿病的一种新型糖尿病，但同样也是胰腺癌的危险因素。英国开展的一项巢式病例对照研究选取了529例被诊断为胰腺癌的病人（1996—2010年）及与其匹配的5000例正常人群进行对照分析，结论显示，新发2型糖尿病，特别是糖化血红蛋白（HbA1c）升高的糖尿病，可能是胰腺癌的独立危险因素［8］。笔者认为，该研究结果及数据虽然可信，但是该研究认定新发糖尿病为2型糖尿病缺乏逻辑和科学证据，也不能证明新发糖尿病是胰腺癌的危险因素，仅能说明二者之间存在较强相关性。
综上可见，大量研究结果支持糖尿病是胰腺癌的危险因素，糖尿病人群患胰腺癌的风险明显高于普通人群。
1.2 胰腺癌是糖尿病的诱因 早期研究多数仅认为糖尿病是胰腺癌的危险因素。但是，随着临床数据的增加和基础研究的推进，临床医生和研究人员发现糖尿病也有可能是胰腺癌的首发症状。关于上述美国糖尿病协会第76届会议提出的观点中，新发糖尿病是2型糖尿病（T2DM）还是胰源性糖尿病，学者们意见不一。
T2DM最初表现为胰岛素敏感性受损，随之产生代偿性胰岛素反应不足。外分泌胰腺疾病引起的糖尿病被描述为胰源性糖尿病，或称为3c型糖尿病，并不特指胰腺癌所导致的糖尿病，而是指各种外分泌胰腺疾病导致的糖尿病，目前尚无公认的诊断标准将其与T2DM区分。Ewald等［9］曾提出诊断3c型糖尿病的标准：（1）存在胰腺外分泌不足。（2）胰腺病变的影像证据。（3）缺少1型糖尿病（T1DM）相关的自身免疫标记。但这一标准目前尚未得到更多证据证实，在临床上的实用性不高。
有研究表明，胰腺癌可以引起糖尿病，尤其是新发糖尿病病人在1~3年内被诊断为胰腺癌的风险较正常人高5~8倍，并且在胰腺癌手术切除后，部分病人的糖尿病往往得到改善［10］。由此可见，这一类型糖尿病很可能是由胰腺癌诱发，一旦胰腺癌得到根治，糖尿病也随之消失。
为证明胰腺癌是糖尿病的诱因，Pannala 等［11］开展了一项前瞻性研究。纳入512例新近诊断为胰腺癌的病人，与933名正常人进行空腹血糖对比。结果显示，胰腺癌病人患糖尿病风险更高（P<0.01），尤其是新发（病程≤2年）糖尿病（P=0.002）。另外，在手术切除胰腺癌后，57%的新发糖尿病缓解，而长期糖尿病病人并无变化（P=0.009），据此可以推测胰腺癌可能是糖尿病的强致病因素，新发糖尿病很可能是由胰腺癌诱发。
综合上述研究，有理由认为长期糖尿病可能是胰腺癌的危险因素，而新发糖尿病很可能是胰腺癌的伴随症状。有关长期糖尿病为T2DM，新发糖尿病为胰源性糖尿病的观点，目前尚无高质量的研究予以证实或否定。因此，糖尿病类型的确定和机制，仍需进一步的研究。
1.3 糖尿病对胰腺癌预后的影响 糖尿病与胰腺癌预后之间的关系，尤其是与可切除胰腺癌预后的关系，主要有两种观点，大部分学者认为糖尿病是胰腺癌预后的不利因素，另有一部分认为糖尿病对胰腺癌的预后影响较小。
一项前瞻性研究收集了504例胰腺癌病人，其中62例合并糖尿病。将糖尿病及非糖尿病病人按年龄、种族、BMI、吸烟以及肿瘤分期进行调整匹配后发现，合并糖尿病病人的病死率与非糖尿病病人的比值为1.52（95%CI 1.14~2.04，P<0.01）［12］。可见，糖尿病对胰腺癌预后产生不利影响，糖尿病病人的病死率更高。
Raghavan等［13］检索分析PubMed中1980—2012年有关糖尿病影响胰腺癌预后的文章，其中包含31项研究，共38 777例病人。结果显示，合并糖尿病的胰腺癌病人的总体存活率（14.4个月）显著低于非糖尿病病人（21.7个月）（P<0.001）；另外，糖尿病显著增加胰腺癌病人的术后总体并发症的发生率（P<0.008）。
一篇针对欧洲3项随机对照研究的文献综合分析了糖尿病对手术切除和辅助化疗后的胰腺癌病人预后的影响，相较于非糖尿病病人，合并糖尿病者死亡风险增加（HR=1.19，95%Cl 1.01~1.40，P=0.034），且糖尿病病人的肿瘤最大径也较大（P=0.026）［14］。但此研究忽略了肥胖对于胰腺癌的影响，应消除偏倚，以增加结果的可信度。
Lee等［15］分析了韩国国立大学盆塘医院2003年7月至2012年3月手术切除的147例胰腺导管腺癌病人生存状况，结果显示，糖尿病组和非糖尿病组的总体生存时间差异无统计学意义，但在亚组分析中，HbA1c≥9.0%的病人的总体生存时间低于HbA1c<9.0%的糖尿病病人以及非糖尿病病人（P=0.044）。该研究认为，糖尿病并非胰腺癌预后的不利因素，但是高血糖状态可能不利于胰腺癌的预后。因此，须严格控制血糖，减少其不利影响。
目前，绝大多数研究仍倾向于糖尿病对胰腺癌的预后有不利影响，而高血糖可能是真正的原因。因此，胰腺癌病人术后严格控制血糖水平很可能有利于其预后。
