欢呼新纪元——不忘初心话降糖

【题记】我们治疗疾病的目的不在于纠正某些异常的指标，而是减少各类严重并发症的发生、改善生存质量并延长患者寿命。如果一种治疗措施仅能使某些异常参数恢复正常，而不能为患者带来明确的获益或者获益很小，那么这种治疗措施的临床价值是值得商榷的。

曾几何时，Ic类抗心律失常药英卡尼、氟卡尼的问世，给室性心律失常的药物治疗带来了无限光明。然而，CAST研究结果却显示，对于合并室性心律失常的严重器质性心脏病患者，应用此类药物治疗虽然能够明显减少室性心律失常数量，却显著增加了患者死亡率。自此，这类药物的应用范围受到很大限制。当人们对慢性终末期心衰束手无策的时候，磷酸二酯酶抑制剂（氨力农、米力农）横空出世。此类药物可以迅速缓解重度心衰患者的临床症状，仿佛要将心衰的治疗带入一个新时代。然而，随后揭晓的PROMISE研究与VEST试验却发现，这些药物虽然可以短期内改善患者心力衰竭症状, 却显著增加了患者的远期死亡率。自此，此类药物很快被边缘化。烟酸缓释剂曾被视为降低甘油三酯的重要药物之一。然而，多项研究发现，该药虽然能够降低甘油三酯水平，却不能减少不良心血管事件的发生。因此，美国FDA正在考虑缩小其临床适应证。毕竟我们不是为降脂而降脂，我们降脂治疗的目的在于减少血脂相关不良心血管事件的风险。a-受体阻滞剂（哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪）具有良好的降压效果，曾被用作降低血压的主打产品。然而ALLHAT研究却发现，此类药物虽然降压作用肯定，却不能有效降低不良心血管事件风险，甚至会增加心衰发生率。自此此类药物被剔除一线降压药物之列。……。类似的例子不胜枚举。

把我们的话题回到降糖领域。

CREDENCE研究结果的公布，再次将人们目光吸引到了新型降糖药物SGLT-2抑制剂。人类关于降糖药物对2型糖尿病患者预后的影响已经有着多年的研究历程。这段历史可以从1970年的UGDP研究说起，但更多学者更愿意将1998年发表的UKPDS研究作为降糖领域循证研究的起点。按照学者们的推测，既然2型糖尿病可以显著增加心肌梗死、卒中以及心血管死亡的风险，那么应用降糖药物将血糖控制在正常或接近正常的水平，应该可以显著改善其大血管预后。然而事与愿违。UKPDS研究以及随后结束的ADVANCE、ACCORD、VADT以及HEART2D等旨在比较不同降糖强度对糖尿病相关终点事件影响的研究，不仅未能证实大血管并发症被降低，甚至致盲性眼病、肌酐倍增、终末期肾病、肾脏性死亡等严重微血管事件也并未减少。这些研究结果的公布给人们带来空前困惑。是高血糖与大血管事件之间缺乏因果关系、还是所选用的治疗方法不恰当？这个问题迄今仍无明确答案。

时光流转。2015年EASD年会中揭晓了EMPA REG研究结果，显示在常规治疗基础上应用恩格列净，可以显著降低包括主要不良心血管事件的发生率。这是一项具有里程碑意义的临床研究，将2型糖尿病的研究与治疗带进新时代。随后陆续结束的关于SGLT-2抑制剂的CANVAS研究与DECLARE研究以及应用GLP-1受体激动剂进行的LEADER研究与SUSTAIN-6研究一次又一次证实了这些新型降糖药物在有效降糖的同时还显著降低了2型糖尿病患者主要不良心血管事件的风险。这些研究不仅是学术上的新发现，更为众多糖尿病患者带来生的希望。不尽如此，刚刚结束的CEREDENCE研究又证实了卡格列净还能够大幅降低严重肾脏终点事件的风险。目前还有数项应用达格列净、恩格列净进行的以肾脏终点为观察指标的临床试验正在进行中。基于现有研究结果推测，这些研究得出阳性结论应该没有太大悬念。

降低血糖水平可以减少急性高血糖事件，应用SGLT-2抑制剂与部分GLP-1受体激动剂降低血糖还可以降低大血管事件与微血管并发症风险，为2型糖尿病患者带来了全面保护。我们没有任何理由不欢呼这个新时代的到来。这些国外原研的新型降糖药物已经或者即将在我国获批上市应用，我国自主研发的多种GLP-1与SGLT-2抑制剂也正在紧锣密鼓的报批。相信不久的将来，价格因素将不再是影响患者用药的瓶颈，我国大量的2型糖尿病患者将会因为这些新药的应用而获益。

为降糖而降糖的理念正在被扬弃。血糖管理即将走出迷茫时期，一个新的纪元已经开启。

（河北省人民医院  郭艺芳）