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文章刊于 中华肝脏外科手术学电子杂志，2019，8（3）：179-182. 作者：冯梦宇 张太平 赵玉沛 作者单位：中国医学科学院北京协和医学院基本外科 作者简介 张太平，教授、主任医师、博士研究生导师。现任北京协和医院基本外科副主任。兼任中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员、加速康复外科医学专业委员会副主任委员、普通外科学分会副主任委员，中国医师协会胰腺病学专业委员会副主任委员，中华医学会外科学分会常务委员兼副秘书长、外科手术学学组副组长，美国外科医师学院会员（FACS），国际外科学会会员。担任《中华肝脏外科手术学电子杂志》《 中华肝胆外科杂志》《 中华胰腺病学杂志》《 中华普通外科手术学杂志电子版》副主编，《中华外科杂志》《 中华普通外科杂志》《 中华消化外科杂志》《 中国实用外科杂志》 等杂志编委。获国家十二五科技支撑项目、973项目、国家自然科学基金、教育部博士点基金等多项基金资助。发表论文及综述200余篇，参加专著和教材编写30余部。获国家科技进步二等奖（第二完成人）、北京市科技进步一等奖、中华医学科技奖一等奖等国家级、省部级奖励10余项。 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）和胰腺良恶性肿瘤的鉴别诊断一直困扰着胰腺外科和消化内科医师。近年来随着诊断技术和治疗手段的不断更新，外科医师对AIP的认识逐渐深入。此外，随着多学科诊疗（multiple disciplinary treatment，MDT）模式和加速康复理念的普及，越来越多的AIP患者得到准确的诊断，避免不必要的手术创伤。由于AIP的临床表现与胰腺肿瘤类似，两者的鉴别诊断需借助实验室检查、影像学检查、病理学检查、诊断性激素治疗以及医师经验等。本文围绕最新的研究进展和指南动态，详细阐述AIP的分型和特征，同时结合最新的诊断技术以及笔者的临床经验探讨AIP和胰腺良恶性肿瘤的鉴别诊断。 一、AIP 分型和典型特征 2011年4月国际胰腺病协会提出关于AIP的诊断标准国际共识（international consensus of diagnostic criteria，ICDC），这是国际上首次提出统一的AIP诊断标准[1]。该标准将AIP分为Ⅰ型和Ⅱ型，伴有血清ⅠgG4升高的Ⅰ型AIP的临床特征较明确，确诊相对容易，不依赖组织学诊断，因此也易于与胰腺肿瘤鉴别；而Ⅱ型AIP和ⅠgG4阴性的Ⅰ型AIP因缺乏典型的临床表现以及血清学标志物，需靠组织学确诊，不易与胰腺肿瘤相鉴别。尤其是局灶性AIP常表现为胰头或胰体尾占位，进一步增加了与胰腺肿瘤鉴别的难度。 Ⅰ型AIP常见于中老年男性，病理学特征为不伴有粒细胞性上皮损害的淋巴浆细胞硬化性胰腺炎，胰管周围弥漫性浸润大量的淋巴细胞和ⅠgG4 阳性的浆细胞。临床表现多样，轻者仅表现为轻度黄疸，可自行缓解；重者可表现为严重的无痛性梗阻性黄疸，难以与胰腺癌鉴别。Ⅰ型AIP常常合并胰腺外表现，最易受累的器官为胆管，高达80%的Ⅰ型AIP患者表现为ⅠgG4相关性胆管炎；其他常见的受累器官包括泪腺、涎腺、眼眶、肺组织、腹膜后组织等。当合并胰腺外表现时，一方面有助于Ⅰ型AIP的诊断，另一方面也需要与胰腺癌远处转移鉴别。此外，Ⅰ型AIP患者的特征性表现为血清ⅠgG4升高，通常以ⅠgG4高于正常值上限2倍作为诊断依据。需要注意的是，少部分胰腺癌或胆管癌也可表现为血清ⅠgG4升高，且胰腺癌发病率高于AIP，临床诊断中需首先排除胰腺癌等恶性病变后方可考虑AIP的诊断。最后，AIP患者影像学检查可见胰腺占位、胰腺局部或弥漫性肿大（腊肠样改变）或胰管狭窄。部分已排除恶性可能的AIP患者可尝试诊断性激素治疗，治疗反应良好者有助于明确AIP的诊断[1-2]。 与Ⅰ型AIP不同，Ⅱ型AIP常见发病人群更年轻，病理学特征表现为伴有粒细胞性上皮损害的特发性导管中心性胰腺炎，常反复发作，虽然较少累及胰腺外器官，但当合并炎症性肠病（尤其是溃疡性结肠炎）时更加支持Ⅱ型AIP的诊断[2]。此外，Ⅱ型AIP缺乏特异性的血清学诊断标志物，仅有少部分患者表现为血清ⅠgG4升高，其影像学表现与Ⅰ型AIP类似。因此，Ⅱ型AIP的诊断更加依赖组织病理学检查，给胰腺外科医师带来了极大的挑战。 二、AIP 和胰腺癌鉴别诊断的进展及争议 典型Ⅰ型AIP黄疸较轻，伴有血清ⅠgG4升高，胰腺呈腊肠样改变，均匀增大，因此与胰腺癌鉴别相对容易[3]。而对于ⅠgG4阴性的Ⅰ型AIP和Ⅱ型AIP，由于临床症状不典型，血清ⅠgG4正常，影像学表现为胰腺占位，与胰腺癌鉴别相对困难[4]。因此，AIP和胰腺癌的鉴别诊断应综合考虑两种疾病的特点，从临床表现、血清学标志物、影像学表现等方面综合分析，充分利用MDT的优势和作用，加强多中心合作及临床研究，为AIP和胰腺癌鉴别诊断提供依据[5]。 1. 黄疸：胰腺癌等恶性肿瘤导致的梗阻性黄疸一般表现为无痛性重度黄疸，且呈现渐进性发展并加重的趋势；而AIP引起的黄疸一般较轻，严重程度往往存在波动，时重时轻[6-7]。在临床工作中需要注意，少部分AIP患者表现为胰头占位合并重度黄疸，当血清学指标和影像学表现不典型时，容易导致误诊误治，给患者带来不必要的手术创伤并引发相关并发症。另外，极少部分胰腺癌患者可合并AIP，给外科医师诊断胰腺癌带来了挑战。 2. 血清学标志物：Ⅰ型AIP患者通常表现为血清IgG4升高，而胰腺癌患者通常表现为CA19-9显著升高。但需要注意的是，并不是所有的Ⅰ型AIP患者均可见血清ⅠgG4升高，Ⅱ型AIP患者较少出现血清ⅠgG4升高；也不是所有的胰腺癌患者均可出现CA19-9升高，约有10%的患者表现为路易斯抗原阴性，这部分患者血清中检测不到CA19-9[8]。近年来有研究者提出联合检测血清ⅠgG4和CA19-9来鉴别AIP和胰腺癌。其中一项研究指出，ⅠgG4>1 000 mg/L且CA19-9<74 U/ml可用来鉴别AIP和胰腺癌，敏感度为94%，特异度为100%[9]。该项研究也被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南引用，但需要注意的是，该项研究尚需进一步扩大样本量证实其诊断的准确性。另外，笔者在临床工作中也见过较多两者均轻度升高的患者，部分患者可以通过该标准区分，部分通过该标准诊断仍会漏诊误诊。 3. 传统影像学检查：AIP患者CT/MRI表现为胰腺均匀增大，呈典型的腊肠样改变，而胰腺癌较少出现该特征，常表现为局部占位；AIP患者增强CT/MRI表现为胰腺延迟期强化[7]。然而，当AIP并局部占位时，CT/MRI 传统影像学检查手段很难将其与胰腺癌区分。有研究表明，MRI弥散加权成像可以用来鉴别AIP和胰腺癌，AIP患者高信号区常常多发或弥散分布，而胰腺癌患者高信号区常常呈现单个分布[7, 10]。日本的AIP指南推荐ERCP用于鉴别AIP和胰腺癌，但仅限于存在主胰管不规则狭窄的AIP，近年来逐渐被无创的MRCP取代，但由于分辨率较低，MRCP不能用于区分较细的胰管[11]。此外，MRCP可用于评估AIP患者对激素治疗的效果[7]。 4. 超声内镜：超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）可用以评估胰管和胰腺实质病变，尤其对于胰腺癌和胰腺炎鉴别诊断困难的患者，其诊断慢性胰腺炎的敏感度较高，已被纳入慢性胰腺炎的诊断标准。此外，超声造影（CEUS）也是AIP和胰腺癌鉴别诊断的一种重要手段。对于慢性胰腺炎等较早期的胰腺病变，由于脂肪浸润或纤维化，CEUS一般表现为等回声或高回声；而对于胰腺癌等恶性病变，CEUS一般表现为强化不均匀的混合回声团块[12]。 近期一项研究纳入53例胰腺癌患者和27例AIP患者，与胰腺癌患者相比，AIP患者CEUS主要表现为动脉期高中度强化、造影剂分布均匀以及血管管腔规则，联合CEUS的3项特征性表现可以提高鉴别AIP和胰腺癌的特异度[13]。对于缺乏血清学标志物的Ⅱ型AIP和ⅠgG4阴性的Ⅰ型AIP，与胰腺癌的鉴别依赖组织病理学诊断，因此绝大多数专家推荐EUS引导下穿刺活检。超声内镜引导下细针穿刺抽吸术（endoscopic ultrasonography guided fine needle aspiration，EUS-FNA）有助于初步判断绝大部分胰腺占位的性质，尽管EUS-FNA通常能满足胰腺癌的诊断要求，但由于获取的组织量较少，EUS-FNA仅能作出细胞学诊断，不能明确胰腺占位的病理类型，此外，EUS-FNA假阴性率较高。因此目前推荐超声内镜引导下细针穿刺活检（endoscopic ultrasonography guided fine needle biopsy，EUS-FNB）。EUS-FNB可以获得较多组织，能够满足组织病理学诊断要求，有助于区分AIP和胰腺癌。近期有一项研究报道了2例患者采用22 G空芯针穿刺活检诊断AIP，结果表明EUS-FNB可以满足AIP诊断的组织学需求[14]。但该研究样本量较少，尚需进一步研究证实EUS-FNB的可行性和安全性。 5. 超声内镜弹性成像：超声内镜弹性成像技术是近年来新兴的可用于慢性胰腺炎和胰腺癌鉴别诊断的新技术，该技术通过测试不同组织之间刚性和硬度的差异进而判断组织的类型。硬度的检测是基于超声波频率的差异产生的组织彩色图谱，从而进行硬度定性分析[12]。近期一项临床研究表明，该技术可用于鉴别胰腺炎性肿块和胰腺癌，敏感度为100%，特异度为93%[15]。另有一项研究纳入191例患者，其中确诊的慢性胰腺炎92例，结果表明弹性成像诊断慢性胰腺炎的准确率高达91%，但鉴别胰腺炎和胰腺癌的敏感度并不优于EUS-FNA[16]。因此，尚需进一步多中心研究证实超声内镜弹性成像在胰腺炎和胰腺癌鉴别诊断中的价值。 6. PET-CT：18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）/CT，即18F-FDG PET-CT，利用肿瘤的代谢特点进行显像，在恶性肿瘤诊断和识别远处转移灶方面的价值已基本得到证实，但由于炎性病灶也可表现为异常FDG摄取，PET-CT检查尚不能单独用于鉴别AIP和胰腺癌。由于Ⅰ型AIP常常伴发胰腺外表现，当PET-CT发现泪腺、涎腺以及腹膜后淋巴结等部位存在异常FDG摄取灶，高度提示Ⅰ型AIP的诊断[7, 17]。近期一项研究纳入了26例AIP患者和40例胰腺癌患者，对比其FDG摄取情况，结果表明AIP胰腺外异常摄取灶明显多于胰腺癌患者，包括胆管、涎腺以及男性前列腺，提示PET-CT有助于鉴别AIP和胰腺癌[18]。近年来随着诊治理念的更新和分子诊断医学的发展，核医学科开发了一系列分子探针用于恶性肿瘤的鉴别诊断，也将为AIP和胰腺癌的鉴别诊断提供更多的工具。 7. MDT：近年来随着MDT理念深入人心，越来越多的医院设立了胰腺疾病MDT团队。对于胰腺外科疑难病例，尤其是良恶性鉴别困难的病例，MDT可以整合包括消化内科、肿瘤内科、放射科、核医学科以及外科在内的多个学科的优势资源，从而制定最佳诊治方案，提高诊断效率，降低漏诊误诊率。 三、AIP 和其他胰腺肿瘤鉴别诊断 临床工作中，由于AIP对激素治疗反应良好，而部分良性肿瘤需要手术切除，因此，Ⅱ型AIP和ⅠgG4阴性的Ⅰ型AIP还需与胰腺良性肿瘤鉴别，从而避免不必要的手术和相关并发症。胰腺良性肿瘤主要包括胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrineneoplasm，pNEN）和胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）。近年来涌现了一系列新技术和新方法用于评估肿瘤类型以及鉴别良恶性，包括激光共聚焦显微内镜、胆道子母镜光纤系统、基因突变检测等，为PCN的诊断和治疗提供了依据。因此，AIP和PCN的鉴别诊断相对容易[19]。 此外，由于功能性pNEN诊断相对明确，需要与AIP鉴别的pNEN主要是偶发的无功能pNEN。由于Ⅱ型AIP和ⅠgG4阴性的Ⅰ型AIP缺乏血清学标志物，诊断相对困难，其与无功能pNEN的鉴别主要依赖影像学检查和组织病理学诊断[20]。 四、展望 近年来随着诊治理念的更新以及诊断技术的快速发展，AIP和胰腺肿瘤的鉴别诊断取得了一定的进展，但良恶性鉴别和手术指征的把握仍困扰着胰腺外科医师。由于AIP和胰腺肿瘤临床表现类似，少部分胰腺癌患者可合并AIP，两者的鉴别需依靠MDT，同时结合临床表现、血清学标志物和影像学表现，借助最新的诊断技术作出综合判断。因此，应继续加强多学科合作交流，鼓励开展多中心临床试验，加快将新技术和新理念转化至临床的进程，从而提高我国AIP和胰腺肿瘤鉴别诊断的水平，避免不必要的手术创伤，降低误诊漏诊率。 |
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