首次！攻破实体瘤的新型CAR-NKT细胞疗法初现曙光！

首次！攻破实体瘤的新型CAR-NKT细胞疗法初现曙光！

原创 全球肿瘤医生网 2019-05-07 11:44:45

• 同种异体“即用型（通用型）”嵌合抗原受体 - 自然杀伤T细胞（CAR-NKT）治疗可以克服目前自体CAR-T疗法的重大挑战；

• 临床前数据表明，与常规CAR-T细胞不同，工程化CAR-NKT细胞不介导移植物抗宿主反应（GvHD 移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象）；

CAR-T是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。几乎无人不知。但是，CAR T细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们，比如仅针对血液肿瘤有效，并且容易引发免疫风暴等。

近期，CAR-T疗法取得了前所未有的突破，不仅在实体瘤中初现曙光，还突破了免疫风暴的瓶颈，给患者带来了振奋人心的新希望。

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新型通用型CAR-NKT疗法有望攻克实体瘤

近期，由休斯顿的贝勒医学院和德克萨斯儿童医院共同开展的一期临床试验正在评估复发性神经母细胞瘤患儿的全新治疗方--CAR-NKT细胞治疗（代号CMD-501，由英国的细胞公司Cell Medica开发），是有史以来第一个在多种癌症中进行试验的细胞疗法。详情可致电全球肿瘤医生网医学部400-666-7998

固有免疫和适应性免疫

自然杀伤T细胞（NKT）细胞是一种淋巴细胞，通过释放细胞毒性颗粒破坏癌细胞。目前，两名患有神经母细胞瘤的儿童是第一批接受由他们自己的NKT细胞制成的转基因治疗的患者。

这项新疗法被用于治疗复发性神经母细胞瘤，这是一种儿童期癌症，每5名儿童中有1名无法长期存活。虽然大部分儿童可以成功治疗，但初次治疗后复发的儿童的预后很差，临床上没有很好的治疗方案。

I期代号为GINAKIT2试验首次使用CAR'NKT'细胞，入组两名患者都有广泛的转移性疾病，多次治疗和许多治疗方案均未通过。

前两名患者使用自己的NKT细胞被提取和修饰，然后进行基因改造，以靶向一种名为GD2的分子，这是存在于神经母细胞瘤细胞而不存在于正常组织的靶标。在此修改之后，然后将细胞重新注射回患者体内。

实验结果：第一名患者在随访4周时病情稳定，第二名患者有两个骨肿瘤，其中一个完全消失，另一个正在回应，

FDA最近批准了对患者的第二次输注，因为第一次注射的结果非常有希望。

只有两名患者不可能得出很多结论，但至少对这两个人的早期征兆是好的，而且在这个早期阶段很重要，治疗似乎是安全的。CAR T细胞的初步试验受到危及生命的副作用的影响，这种副作用称为细胞因子释放综合征（CRS），医生随后可以对其进行治疗。令人愉快的前两位患者都没有经历过这种或其他严重的副作用，但是必须对更多的患者进行治疗以允许彻底评估治疗的安全性。

为实体肿瘤设计的新型CAR-NKT有什么特殊之处？

NKT细胞或1型NKT细胞是先天性T淋巴细胞，其先天存在于组织中，包括骨髓。NKT（natural killer T)细胞是一群细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。NKT细胞能大量产生细胞因子。除此之外，创新的CAR结构设计为：

• 分泌IL-15(白细胞介素15）以改善其活性，持久性和抗肿瘤活性

• 下调MCH I级和II级以减少其同种异体反应并改善同种异体受者的持久性

通用型的独特细胞平台

• 表达不需要编辑的T细胞受体（TCR），识别由CD1d呈递的糖脂并且不介导致GvHD（移植物抗宿主反应）

• 通过CAR接触杀死肿瘤细胞

• 通过不变的TCR参与杀死或重新编程M2-巨噬细胞和MDSC（骨髓来源的免疫细胞前体）

• 通过不变的TCR接合杀死CD1d阳性肿瘤（B细胞/骨髓来源）

用IL-15工程化CAR-NKT细胞

• 改善缺氧条件下的活化

• 增强体内持久性和抗肿瘤活性

• 改善CAR-NKT细胞的扩增和持久性

• 图像板显示给予荷瘤小鼠的荧光素酶标记的NKT细胞

• 亮红色成像显示较高数量的NKT细胞，其表现出更强的扩增和持久性

• 经工程改造以表达IL-15的CAR-NKT细胞显示出最高的扩增和持久性

临床前数据表明NKT细胞不会引起GvHD

• 来自用相同CAR转染的相同人供体的T细胞或NKT细胞

• 注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后进行分析

工程化CAT-NKT细胞疗法的治疗优势

癌症通常以细胞快速生长为特征。最早的抗癌药物来自化学战中使用的药剂。这些药物，现在称为化学疗法，旨在杀死所有快速生长的细胞。不幸的是，身体中的许多正常细胞生长很快，因此化疗药物通常是非特异性的并且导致副作用，例如胃肠道毒性，血液学毒性和其他问题，例如脱发。在某些情况下，常规化疗药物的毒性会造成严重伤害甚至致命。

由于对癌症分子生物学的理解的重大进展，已经发现了与某些癌症相关的特定细胞特征。这些发现有助于开发靶向癌症疗法。与较旧的化学疗法相比，靶向癌症疗法通常具有较少的副作用。

通过使用工程化免疫细胞（NKT细胞）靶向特定癌症分子来进一步采取这种策略。这种方法可能带来几个好处：

1. 工程化的NKT细胞具有特异性靶向分子，称为嵌合抗原受体或CAR，其帮助细胞发现并杀死癌细胞。

2. 工程化的NKT细胞具有延长的寿命并且可以在患者中复制，提供针对新发展的癌细胞的长期保护，导致更长的反应并且可能预防复发。

3. 除了CAR之外，由于这些细胞上存在不变的T细胞受体，工程化的NKT细胞具有天然的肿瘤对抗能力，它可识别并直接杀死一些肿瘤并杀死肿瘤内的抑制细胞，从而导致针对肿瘤的免疫激活。

4. 工程化的NKT细胞可以存在于实体瘤的部位，这些部位历来难以用其他免疫细胞疗法治疗。

关于神经母细胞瘤

神经母细胞瘤是在交感神经系统的儿童中发生的癌症，其可以发生在胸部，颈部，腹部和肾上腺中，并且可以转移（扩散）到骨髓和其他器官。患有低风险或中等风险的神经母细胞瘤的儿童可以通过外科手术和/或化疗治愈，但是，至少有一半患有神经母细胞瘤的儿童患有高风险疾病，这通常需要联合手术，放射，免疫和化疗，以及自体造血干细胞移植。

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关于CMD-501

GD2是在几乎所有神经母细胞瘤和其他一些肿瘤上表达的分子，在正常组织中表达受限，使其成为CAR-NKT细胞治疗的良好靶标。

目前正在开发用于治疗儿童高危，复发，难治性神经母细胞瘤的CMD-501。CMD-501是针对GD2的自体细胞疗法，其利用NKT细胞平台技术与基因工程CAR结合。一期临床试验目前在贝勒医学院和得克萨斯儿童医院招募。

目前正在开发各种CAR-NKT细胞产品，以治疗不同类型的肿瘤。CAR-NKT细胞产物候选物包括自体（CMD-501）和同种异体（CMD-502，CMD-503，CMD-504和CMD-505）产物。