二甲双胍预防糖尿病，哪些人获益更高？为什么？

2019-05-12dr. 苹果医咖会

浓缩就是精华版：

• 强化生活干预能够更快减重，但二甲双胍更有利于长期减重效果的维持；

• 在加入研究后第1年，“减重更多”可作为长期减重的预测因素；

• 第1年减重≥5%的受试者，在之后15年随访期间，累积糖尿病发生率更低。

过多的体重增加与胰岛素抵抗及高血糖具有强相关性，超重肥胖是2型糖尿病的危险因素。对处于糖尿病前期的患者，减肥能有效地预防糖尿病的发生发展，然而，要使这种获益持续下去，需要依靠有效减重在很长的一段时间内能够维持。

美国一项关于糖尿病预防的著名研究糖尿病预防项目（DPP）及其后续的结局研究DPPOS，是目前为止关于二甲双胍预防糖尿病发生的临床研究中规模最大、随访时间最长的一项研究。DPP研究显示，二甲双胍预防糖尿病的发生中，减重占据了64%的获益效果。

最近，在Ann Intern Med杂志上，再一次公布了该研究随访15年的数据，这一项结果将会告诉我们，使用二甲双胍预防糖尿病的人群中，哪些特征能维持长期的减重效果。

研究回顾

DPP研究是在超重肥胖的糖尿病前期人群中比较强化生活方式干预（ILS）、二甲双胍、安慰剂预防糖尿病的作用。除了ILS组为非盲法外，另两组为双盲。在平均随访2.8年期间，ILS及二甲双胍分别使体重下降5.6kg及2.1kg，较安慰剂（体重下降0.1kg）相比，有效地预防了糖尿病的发生，并且ILS较二甲双胍的糖尿病发生率也更低，因此，减重是预防糖尿病的主要驱动因素。

DPP研究结束后在进入长期随访研究DPPOS前，进行了一项桥接方案，因ILS能有效降低糖尿病发生率，因此，3组受试者均给予为期13个月的ILS。

DPP和DPPOS的研究设计

在进入随访研究DPPOS后，二甲双胍及安慰剂组均揭盲。在这一研究中，ILS组的体重反弹明显，在随访10年时，ILS组反弹了3.5kg，导致其较基线相比体重净下降2kg，但二甲双胍组较基线相比仍然能保持大约2.5kg的减重（如图1）【PMID：19878986】

图1：DPP研究开始后体重的改变

相应地，在随访15年的研究结果中，ILS及二甲双胍相比安慰剂，依然能有效降低糖尿病的发生率，前两者在降低糖尿病发生率方面则无显著差异。【PMID：26377054】

研究目的：了解减重得以长期维持的预测因素。

研究方法：共3234例受试者纳入DPP研究被随机分组，在第1年时1066例受试者体重较基线下降≥5%，这些受试者继续随访长达15年。

长期减重的定义：在第一年后每年的检查中较基线相比体重下降≥5%。

结果显示

受试者基线情况：

在入组第1年时，二甲双胍组289例（28.5%）、ILS组640例（62.6%）、安慰剂组137例（13.4%）受试者的体重较基线下降≥5%。

体重轨迹：

将DPP研究的所有受试者分为1年后减重＜5%或≥5%，图2为随访15年所有受试者的体重变化。

图2：15年间所有受试者、第1年减重＜5%及≥5%受试者的体重变化

在2-15年间，较基线相比，二甲双胍组减重范围为5.8-8.2%，ILS组为3.4%-8.9%，安慰剂组为1.6%-5.8%。

在6-15年间（即ILS完成且体重保持稳定后），较基线的体重平均下降，二甲双胍组为6.2%（95% CI, 5.2% to 7.2%），ILS组为3.7%（CI, 3.1% to 4.4%），安慰剂组为2.8%（CI, 1.3% to 4.4%）。

ILS组在第2年减重≥5%的受试者比例最高，达74%，但在3-5年间下降到51%-62%，6-15年间下降到41%-47%（图3）。

而二甲双胍组在第2年减重≥5%的受试者比例为61%，3-5年间为54%-57%，6-15年间为51%-64%。

安慰剂组在在第2年减重≥5%的受试者比例为49%，3-5年间为35%-43%，6-15年间为35%-50%。

图3：在第1年减重≥5%的受试者中2-15年仍然保持减重≥5%的受试者比例

（注：LTWL 长期减重）

总的来说，在第1年减重≥5%的受试者中后续随访的14年内，能长期维持减重的平均比例在二甲双胍组为56.5%、ILS组为48.9%、安慰剂组为41.7%；而在6-15年间，这一比例在二甲双胍组为56.1%、ILS组为43.1%、安慰剂组为41.9%。

长期减重的预测因素：

二甲双胍组：多因素调整的回归分析及广义估计方程模型分析的结果显示，基线年龄越大、入组第1年减重更多、持续使用二甲双胍，是长期减重的独立预测因素（图4）:

• 在5、10、15年及总体时间内，基线年龄越大（每增加10岁），长期减重的可能性更高，OR值分别为1.74、2.25、2.37、1.74；

• 在5、10、15年及总体时间内，入组第1年减重更多（每下降5%），长期减重的可能性更高，OR值分别为2.08、1.97、1.14、1.70；

• 在5、10、15年及总体时间内，二甲双胍的持续使用（使用 vs 不使用），长期减重的可能性更高，OR值分别为4.83、4.02、2.17、1.91。

图4：在二甲双胍组中随访5年、10年、15年及总体时间内长期减重的预测因素

强化生活干预组：基线年龄越大、入组第1年减重更多、后续随访无糖尿病发生、糖尿病家族史阴性者，是长期减重的独立预测因素（图5）：

• 在5、10、15年及总体时间内，基线年龄越大（每增加10岁），长期减重的可能性更高，OR值分别为2.07、2.17、2.03、2.00；

• 在5、10、15年及总体时间内，入组第1年减重更多（每下降5%），长期减重的可能性更高，OR值分别为1.83、1.80、1.40、1.59；

• 相反地，在5、10、15年及总体时间内，后续随访中诊断为糖尿病的人群（糖尿病 vs 非糖尿病），其长期减重的可能性更低，OR值分别为0.56、0.86、0.94、0.74；

• 在5、10、15年及总体时间内，具有糖尿病家族史的人群（有家族史 vs 无家族史），其长期减重的可能性更低，OR值分别为0.65、0.66、0.58、0.74。

图5：在强化生活干预组中随访5年、10年、15年及总体时间内长期减重的预测因素

安慰剂组：基线时空腹血糖越高、入组第1年减重更多，是长期减重的独立预测因素（图6）：

• 在5、10、15年及总体时间内，基线时空腹血糖越高（每增加0.55 mmol/L），长期减重的可能性更高，OR值分别为2.23、2.08、2.57、1.83；

• 在5、10、15年及总体时间内，入组第1年减重更多（每下降5%），长期减重的可能性更高，OR值分别为1.09、1.48、1.32、1.43。

图6：在安慰组中随访5年、10年、15年及总体时间内长期减重的预测因素

减重与糖尿病发生率：

第1年减重＜5%与≥5%的受试者相比，整个15年的随访时间内，糖尿病的发生率二甲双胍组为54% vs 41%（P＜0.001）、ILS组为61% vs 39%（P＜0.001）、安慰剂组为57% vs 48%（P=0.057）

研究结论

第1年减重≥5%的受试者中，使用二甲双胍治疗者，在后续的6-15年间持续减重最多，而年龄更大及起始时减重更多，是维持长期减重的主要因素。

本项研究带给我们3方面的信息：

1、尽管在第1年减重≥5%的受试者比例，强化生活干预组是二甲双胍组的2倍之多，但二甲双胍在后续的长期减重维持中表现更为出色；

2、在所有长期减重的预测因素中，3个研究组均显示第1年减重更多能作为长期减重的预测因素；

3、第1年减重≥5%的受试者在整个15年随访期间累积糖尿病发生率更低。

在接下来的研究当中，我们需要进一步挖掘并证实二甲双胍长期减重的作用，例如给予强化生活方式干预、减肥药物的应用、减肥手术等方式所导致的显著减重后，二甲双胍是否能作为后续的治疗以达到维持长期减重的效果，我们期待二甲双胍继续发挥其“神药”的作用。