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临床第一步（STEP） 编译：陈康 肥胖率不可阻挡地上升是一个全球性问题，构成了21世纪的主要公共卫生挑战之一。肥胖和超重会导致一系列合并症，影响数百万人的生活数质量。体重增加问题和减重诉求是患者向内分泌医生提出的最常见问题，由于缺乏可靠的减重方案，这些讨论往往很困难。虽然饮食和生活方式措施可能有用，但很难保持成功，各种已知策略仅对小部分人有效，但显然对更多的肥胖者是无效的。减重手术越来越精致、安全和有效，从另一个视角展示减重对健康的获益。然而，手术是有创性的，通常会产生巨大的短期费用，并且鉴于肥胖问题的严重性，手术很难大范围推广，尤其是当前，肥胖已经成为全球共同面对的公共卫生问题。直到数年之前，被批准用于减重的药物其有效性都有限，大多数药物仅可影响百分之几的体重，而且几乎没有持久影响的证据。 但是，过去数十年中，发现并描述了胰高血糖素样肽1 (GLP-1)系统，该系统在葡萄糖稳态中具有生理作用。开发激活GLP-1受体(GLP-1R)的药物是糖尿病治疗学的重要补充。这项工作的一个意外衍生成果则是证明GLP-1可以减少食物摄入并导致减重。现在有一系列可靠的临床试验显示，GLP-1R激动剂(GLP-1RA)可用于特异性治疗肥胖，其效果明显优于以往药物，有望为大部分接受治疗的人提供有临床意义的减重效果。本文集中于GLP-1RA的这一新应用。 针对GLP-1减重系统的科学依据20世纪90年代中期，瘦素及其受体的发现是代谢和神经科学领域融合的突破，为减重的靶向治疗提供当时最有希望的领域。这些吸引人的发现为将全身代谢与大脑调节联系起来提供了一个容易处理的切入点，并引发了一波研究浪潮，导致了控制能量平衡和营养稳态的关键中枢神经系统(CNS)回路的快速定义和阐明。在瘦素的热度逐渐褪去中，在肠道中产生肽类--胰高血糖素样肽1 (GLP-1)的作用开始有所描述，而当在啮齿类动物的CNS中使用时可以减少摄食(Nature. 1996;379(6560):69-72)。回顾过去30年，瘦素作为一种生理介质和神经科学革命的催化剂的科学重要性是无可争议的。然而，瘦素从未能成为早期临床前研究中预测减重的指标。相反，正是GLP-1系统，虽然在最初对中枢神经系统作用的说服力和信息性较低，但在随后产生了可能对体重和肥胖影响有临床价值的有意义的药物。 GLP-1系统的关键组成部分是胃肠道、中枢和外周神经系统以及胰岛(Mol Metab. 2019;30:72-130)。胰高血糖素前体基因的表达仅限于肠粘膜中的特异性肠内分泌L-细胞、一小群后脑神经元和胰岛的α-细胞；在这些细胞类型中的每一种中，GLP-1从胰高糖素原裂解。GLP-1受体(GLP-1R)表达更为广泛，但调控摄食的主要位点是迷走神经传入神经元以及下丘脑和后脑的神经元(Mol Metab. 2022;57:101351)。最近的临床前研究支持一种模型，即肠道中释放的GLP-1通过迷走神经传递介导饱食感(Cell Metab. 2021;33(7):1466-82 e7)，而后脑神经元的激活对抑制食物摄入具有平行的、独立的作用(Nat Metab. 2021;3(2):258-273)。然而，与瘦素受体不同，缺失GLP-1R不会导致小鼠肥胖(Endocrinology. 1998;139(7):3127-3132；Endocrinology. 2010;151(10):4678-4687)，表明该系统可能不是正常体重调节所必需的。尽管在人GLP-1R基因中有许多序列变体，但没有一个与体重表型明确相关(Cell. 2018;172(1-2):41-54.e19)。 虽然仍有一种普遍观点认为，从胃肠道释放的GLP-1通过内分泌机制刺激胰岛素分泌，但只有有限的信息说明内源性肽对摄食的影响。来自使用功能性磁共振成像(fMRI)的人体研究的实验证据与通过以与饱腹感兼容的模式循环来自外源性或内源性来源的GLP-1而激活CNS相一致(Diabetologia. 2015;58(12):2688-2698；Diabetes. 2014;63(12):4186-4196)。类似的发现表明，在接受减重手术的人群中，血浆GLP-1对CNS的影响增强(Diabetes Care. 2017;40(11):1522-1529)。因此，虽然需要做更多的工作来确认和更深入地理解机制，但已可以证明GLP-1是人类生理性饱腹感的内分泌成分。 尽管临床前研究表明GLP-1在调节饱腹感中的生理作用是辅助性的而非必需，但在临床前研究和人体研究中，GLP-1R的药理激动总是会减少食物摄入和体重。接受GLP-1R激动剂(GLP-1RA)exendin-4(首个作为药物开发的GLP-1类似物)治疗的研究志愿者一致报告称，随着使用时间的延长，食欲下降、食物摄入减少和减重。在其他GLP-1RA试验中也描述了类似发现，在接受艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽/ albiglutide和度拉糖肽治疗的受试者中观察到一致的减重。这些药物在循环中的浓度比内源性GLP-1高得多，其作用可能在CNS中直接介导。基于临床前研究，GLP-1受体不仅激活循环可及的周围内脏器官中的神经元，如中脑的正中隆起和后脑的后区，还可到达对摄食调节至关重要的下丘脑中枢(J Clin Invest. 2014;124(10):4473-4488)。与天然GLP-1的研究相似，exendin-4也以提示饱食感的模式改变fMRI图像上的特定神经活动(Diabetes Care. 2016;39(10):1804-1810)，其他GLP-1RA也获得了类似的数据。综上所述，可以提出一个强有力的理论，即药理GLP-1受体对大脑有直接作用，以抑制食欲和食物摄入。 GLP-1受体相关的临床研究具有优势，这一点已经指向此类药物用于治疗2型糖尿病的研发和改进(Mol Metab. 2021;46:101102)。然而，临床试验中纳入的糖尿病患者减重具有一致效应，加上前述机制合理性的实验证据，为将这类药物推进专门针对非糖尿病受试者减重的试验奠定坚实的基础。在过去的数年中，这些试验的结果已有报道，并为寻求减重和减轻肥胖健康负担的患者带来新希望。 GLP-1RA用于非糖尿病人群减重的概念验证临床试验艾塞那肽是exendin-4的商业版本，于2005年被FDA批准用于治疗2型糖尿病。几乎立即在糖尿病和非糖尿病人群中用于非标签减重，通常与未经验证的给药方案一起使用。然而，直到2009年才发表关于GLP-1 RA减重的正式研究(Lancet. 2009; 374(9701): 1606-1616；Diabetes Care. 2010; 33(11): 2406-2408)。初始报告描述了一组近600例体重指数(BMI)为30-40、非糖尿病志愿者，他们被随机分配到使用奥利司他或可注射安慰剂作为对照 vs. 递增剂量利拉鲁肽。此试验中使用的2种剂量利拉鲁肽(2.4和3.0 mg)高于已批准的糖尿病治疗剂量。在20周的积极治疗过程中，利拉鲁肽治疗受试者的剂量依赖性减重大于任一对照组。此外，作为GLP-1RA标志性副作用的GI症状(恶心、呕吐和腹泻)通常耐受良好，其频次和程度与这些药物治疗糖尿病的试验中所见相当；恶心发生率呈剂量依赖性，但在治疗的前10周内稳步下降。第二项研究在结构化生活方式干预的背景下，将163例无糖尿病且平均BMI值为约40的受试者随机分配到艾塞那肽或安慰剂(PBO)组，为期24周。在此研究中，与使用PBO的1.6 kg相比，标准剂量的艾塞那肽导致自基线的减重为5.1 kg，这一显著差异在治疗停止后持续了1个月。值得注意的是，这项相对较小的研究中的减重量位于艾塞那肽降糖试验中糖尿病受试者减重范围的较高一侧。这两项使用利拉鲁肽和艾塞那肽的概念验证研究为能够更好地评估临床疗效的更长时间试验奠定了基础。 GLP-1RA用于减重的首个大型长期研究是饱腹感和临床肥胖-利拉鲁肽证据（the Satiety and Clinical Adiposity-Liraglutide Evidence/SCALE）试验，包括SCALE肥胖和糖尿病前期/ SCALE Obesity and Prediabetes (N Engl J Med. 2015;373(1):11-22)，以及SCALE糖尿病/ SCALE Diabetes (JAMA. 2015;314(7):687-699)。肥胖和糖尿病前期试验是一项多国研究，旨在检测3.0 mg利拉鲁肽对平均BMI为38的非糖尿病患者的疗效。56周后，与随机分配至PBO组减重2.8 kg的受试者相比，利拉鲁肽组的患者平均减轻了8.4 kg体重。利拉鲁肽组中几乎所有受试者(92%)均减重，且减重5%和10%以上的人数是安慰剂治疗受试者的3倍。在纳入2型糖尿病糖尿病(T2DM)受试者的SCALE糖尿病试验中，与安慰剂组的2.2 kg相比，3.0 mg利拉鲁肽导致6.4 kg减重，54%和25%的受试者减轻5%或10%的起始体重。两个试验中的不良事件(主要是胃肠道(GI)事件)与利拉鲁肽降糖试验相似。 司美格鲁肽临床试验司美格鲁肽是2017年在美国获批上市的最新GLP-1RA药物。与利拉鲁肽相似，司美格鲁肽具有促进与白蛋白结合的脂肪酰基侧链，因此延长了在循环中的停留时间(Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:155)。由于这两种药物的药代动力学不同，司美格鲁肽的血浆半衰期更长，每周给药一次有效。事实上，在血糖控制的临床试验中，司美格鲁肽被证明在降低糖化血红蛋白(HbA1c)和体重方面比利拉鲁肽或度拉糖肽更具潜力(Diabetes Care. 2016;39(9):1501-1509；Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):275-286)。正因为如此，司美格鲁肽被迅速推进到非糖尿病受试者的减重测试中。这些研究中的第一项是在BMI> 30 kg/m2的人群中比较多日剂量的司美格鲁肽与3.0 mg利拉鲁肽(Lancet. 2018;392(10148):637-649)。在为期52周的研究中，每日0.05至0.4 mg的司美格鲁肽剂量导致安慰剂调整后的减重3.7%-11.5%，除最低剂量外，其他所有剂量的影响均大于利拉鲁肽(5.5%)。不良事件与许多其他GLP-1RA研究中所述的相似。 STEP(司美格鲁肽在肥胖人群中的治疗效果/ Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity计划是司美格鲁肽用于减重的一系列3期随机临床试验，目标人群为BMI> 30岁的人群。该项目包括8项研究，其中包括不同的受试者组或治疗方案，所有研究均在68周内使用皮下司美格鲁肽。除STEP 3外，所有试验均包括类似的生活方式组成部分，包括每周150分钟的体育活动和低热量饮食(500 kcal/天)，除STEP 2外，研究的重点是非糖尿病成人的减重；而STEP 2:招募BMI> 27岁且2型糖尿病患者。这些研究的主要结果遵循减重试验的标准结果指标，相对于安慰剂，初始减重的%和减重5%或10%或更多的受试者的%作为关键结果指标。总体而言，迄今公布的STEP试验(试验编号1、3、4和8)招募多达3700多例非糖尿病受试者，其中75%以上为女性，高加索人比例类似，平均年龄46岁，起始体重约105 kg。 STEP 1招募了1900多例成年人，按2:1的比例分配给每周使用2.4mg 司美格鲁肽或PBO(N Engl J Med. 2021;384(11):989)。尽管将糖尿病诊断排除在纳入范围之外，但STEP 1中43%的参与者有糖尿病前期，超过75%的参与者至少有一种合并症。司美格鲁肽的减重幅度大于SCALE试验，与PBO组的2.4%相比，体重的平均变化为14.9%。与PBO组的31%相比，超过80%的司美格鲁肽组的减重至少5%，70%的减重了10%或更多，30%的减重至少20%。与PBO相比，司美格鲁肽的胃肠道副作用更常见，但大多数为短暂性的，且在没有永久中止治疗方案或促使患者退出研究的情况下可消退。2.6%接受司美格鲁肽治疗的受试者和1.2%的PBO受试者发生胆石症，3例接受司美格鲁肽治疗的受试者患有轻度急性胰腺炎，2例与胆结石相关；全部在试验期间恢复。基于这些结果，司美格鲁肽似乎是GLP-1中最有效的减重药物，经PBO校正的平均减重百分比大约是该类其他药物报告的两倍。这一推断是在STEP 8中得出的，STEP 8是司美格鲁肽和利拉鲁肽的直接试验内比较，其中平均减重量分别为15%和6.5%( JAMA. 2022;327(2):138-150)。STEP 1也是第一个表明药物干预可导致接受治疗的大多数人减重10%以上的证据。 STEP 2中，将1500多名T2DM病受试者按1:1:1的比例随机分配至每周注射司美格鲁肽 2.4mg、司美格鲁肽 1.0mg或PBO 68周(Lancet. 2021;397 (10278): 971-84)。3个治疗组的平均体重估计变化显著，使用2.4 mg司美格鲁肽时为-9.6%，使用1.0mg 司美格鲁肽时为-7%，而使用PBO时为-3.4%，该队列中的副作用概况与STEP 1中使用司美格鲁肽时所见无差异。值得注意的是，较高剂量的司美格鲁肽比较低剂量多减重约2.5%，但血糖降低相当。此外，与STEP 1中研究的非糖尿病受试者相比，糖尿病患者体重的平均下降幅度较低(约10%对15%)，这与SCALE试验中观察到的结果一致，其中使用利拉鲁肽治疗的非糖尿病组体重下降8%，糖尿病队列体重下降5.4%( JAMA. 2015; 314(7): 687-699.；Lancet. 2021; 397(10278): 971-84)。虽然与非糖尿病受试者的研究相比，两项针对T2DM受试者的试验都有年龄较大的队列，男性百分比较高，且药物使用不同，但GLP-1RA对体重的影响程度的这一趋势似乎是一致的，值得进一步测试。 STEP 3:将611例非糖尿病受试者随机分配到司美格鲁肽 2.4mg或PBO组，作为强化行为治疗的辅助药物，采用结构化饮食(JAMA. 2021;325(14):1403-1413)。在研究的前8周，所有受试者均接受了低热量膳食替代饮食，并在整个68周方案中接受强化行为治疗。参与者还被要求每周进行100分钟的体育活动，每4周增加25分钟，每周最多200分钟。第68周时，司美格鲁肽的估计平均体重变化为-16.0%，而PBO为-5.7%，差异为10.3%。与其他STEP试验相似，大多数(75.3%)使用司美格鲁肽的受试者减重至少10%。PBO组的减重率相对较高，其中27.0%至少减轻了10%的起始体重，这证明了生活方式干预的强度。然而，司美格鲁肽在STEP 3中引起的16%体重变化与司美格鲁肽在STEP 1中引起的结果没有太大差异，这就引出了一个问题:强化生活方式改变会在多大程度上增加强效药物效应。 STEP 4旨在测试在一个疗程的减重治疗后停用司美格鲁肽的效果，以评估对体重维持的影响(JAMA. 2021;325(14):1414-1425)。总计803例受试者接受了2.4 mg剂量的司美格鲁肽治疗20周，并减少约10%的起始体重。其中，535例受试者随后被随机分配继续使用司美格鲁肽，而286名受试者在接下来的48周内每周使用一次PBO。在20周的run-in期中，受试者的腰围、BMI、血压、HbA1c均下降，且与减重相关的血脂水平有所改善。随机分配后，司美格鲁肽队列中的平均体重进一步减少-7.9%，而转换为PBO的患者恢复了一半以上的初始减重。在停药组中，改善的肥胖相关合并症(如血压)也出现反转。在STEP 4连续治疗队列中，68周的平均减重超过17%，其中40%的治疗对象最初减重超过20%，这是STEP计划中最大的减重。然而，该试验的结果表明，司美格鲁肽对体重的有益作用似乎需要维持治疗。 总体而言，STEP试验是迄今为止医学减重潜力的最佳证明。司美格鲁肽对减重的作用明显超过了当前可用的其他药剂，对临床上有意义的肥胖相关因素如血压、血脂和血糖有好处。在68周的研究期间，司美格鲁肽对减重的影响没有减弱，需要更长的试验来确定减重的最终过程。从STEP 4中尚不清楚接受较短疗程治疗的人是否会随着时间的推移恢复到初始体重，但其他减重干预措施的经验表明情况确实如此。已完成和正在进行的STEP试验总结见表 1。近年，已在2型糖尿病的受试者中广泛研究了口服形式的司美格鲁肽，并已观察到当校正暴露于循环药物，可发挥减重效果(Cell Rep Med. 2021;2(9):100387)。  司美格鲁肽和利拉鲁肽的剂量单位为毫克(mg)。 GLP-1RA与特殊人群的减重儿童和青少年肥胖是儿科主要的医疗保健问题之一，与促进年轻人积极能量平衡的无处不在的环境影响相比，饮食和其他生活方式措施的影响更有限。在最近的一项试验中，250例BMI> 30的青少年被随机分配到利拉鲁肽或PBO进行为期56周的比较(N Engl J Med. 2020;382(22):2117-2128)。虽然给予利拉鲁肽的组中只有80%能够滴定至最高剂量3 mg，但通过积极治疗，体重显著下降(安慰剂校正约6%)。利拉鲁肽组中约40%的受试者降低5%以上的起始BMI，而PBO对照组中为19%。这些结果与利拉鲁肽在成人中的试验结果一致，表明年轻人对GLP-1反应相似。有效治疗年轻人的肥胖症可能会对公共健康产生不成比例的影响，因为他们更容易受到体重增加带来的健康后果的影响。 尽管减重手术改善了T2DM病和/或肥胖症患者的一系列代谢参数，但约半数接受治疗的患者在5年内未达到糖尿病缓解或BMI< 30(Diabetes Care. 2016;39(6):861-877)。此外，21%-43%在胃旁路手术后缓解的患者在3-9年内复发(Obes Surg. 2015;25(1):143-158)。为了满足这些患者的需求，已对胃旁路手术或袖状胃切除患者进行GLP-1RA治疗评估。在GRAVITAS试验中，将80例接受过减重手术且持续性糖尿病的患者随机分配到利拉鲁肽1.8 mg或PBO治疗26周(Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):549-559)。与PBO相比，利拉鲁肽治疗可使HbA1c降低1.22%。此外，接受利拉鲁肽治疗的受试者比对照组多减重~ 5 kg(Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(7):549-559)。这些发现有些令人惊讶，因为接受减重手术的人体内的GLP-1水平比正常人高10-20倍。事实上，对于胃旁路手术和袖状胃切除如何产生代谢获益，通过GLP-1R系统的信号增加是一个常见的解释。然而，GLP-1RA的血浆浓度超过天然GLP-1的循环水平至少100倍，并且对GLP-1RA的临床反应与药物暴露成比例(Cell Rep Med. 2021;2(9):100387)。此外，减重手术后GLP-1浓度升高是短暂的，仅发生在餐后；长效GLP-1RA导致GLP-1R持续暴露于刺激。 提示、问题和未来方向大多数STEP试验的完成证明了GLP-1RA作为体重管理方案的潜力，并对GLP-1RA的生理学和药理学及其临床应用有所影响。从生理学角度看，GLP-1R信号系统似乎有相当大的过剩容量。内源性GLP-1的浓度似乎作用于尚未定义减重最大界限的暴露-反应曲线的最底部。这就提出了一种可能性，即继续完善GLP-1受体拮抗剂(尤其是能够减少常见胃肠道副作用的修饰)将允许进一步的剂量增加，甚至产生更大的疗效。从药理学角度来看，GLP-1RA在减重方面的应用现在是CNS-内分泌学治疗中最常见的形式，药理学配体以脑为主要靶点。药代动力学似乎可能有助于这些药物的减重效果，暴露时间更长、更稳定的药物效果更好。然而，奇怪的是，即使考虑到这些药物的分子大小和受体结合部分的相似性以及药物在循环中达到的可比浓度，利拉鲁肽却不如司美格鲁肽有效(Cell Rep Med. 2021;2(9):100387；Pediatr Obes. 2021;16(10):e12799)。了解结构上的细微差异是否会影响对关键大脑部位的访问，或与GLP-1R的相互作用，将有助于GLP-1RA和其他肠促胰岛素类药物的继续研发。 从临床角度来看，GLP-1RA减重药物的开发，尤其是STEP试验中的效应强度，为患者及其提供者提供了急需的一线希望。司美格鲁肽治疗在2年内的效果(平均减重10%至20%)是药物治疗肥胖取得的重大进步。药物在临床试验中的疗效通常反映了其最佳表现，因此，在更广泛的临床实践中评估司美格鲁肽和相关药物的有效性将是非常重要的。此外，组成STEP项目的受试者主要是白人和女性，结果如何转化为更多样化的人群仍有待确定。鉴于STEP 4所示的68-104周体重持续下降，了解更长的治疗期会结果如何很重要。其他接受治疗超过1年的GLP-1受体阻滞剂出现一定程度的体重恢复，这也是接受减重手术的患者的趋势。最后，所有的GLP-1RA都很昂贵，短期内的成本会成为广泛使用的障碍；成本已被证明是不使用这类药物的一个因素(Diabetes Care. 2009;32(12):2143-2148)。在这方面，了解影响疗效和不同患者特征和行为将有助于更好地分配医疗保健资源。 除证明司美格鲁肽的直接临床获益外，STEP试验还举例说明GLP-1R激动剂减重的效力。这为已经充满活力的药物研究领域提供了新动力。似乎可以开发出更长效的制剂来提高便利性和依从性。此外，最近对GLP-1R和其他G蛋白偶联受体的结构和功能的研究表明，配体-受体相互作用的修饰可以转移下游信号和相对作用于毒性平衡。联合治疗也正在开发中。胰淀素激动剂与司美格鲁肽联合注射在20周内比单独使用2.4mg 司美格鲁肽导致17%的减重(Lancet. 2021;397(10286):1736-1748)。肽化学的进步导致了多受体激动剂的开发，这种激动剂可能具有增强的代谢效应效力。例如，双重GLP-1R/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂替西帕肽/ tirzepatide已证明对减重的作用大约是使用1.0mg 司美格鲁肽的2倍(N Engl J Med. 2021;385(6):503-515)。其他激活GLP-1R和胰高血糖素受体(GcgR)的双激动剂，或通过GLP-1R/GIPR/GcgR发出信号的三激动剂，已在临床前研究中显示出前景，目前正在人体内进行研究。这些有价值的结果表明，利用GLP-1R的活性可能只是突破可扩展性、有意义和持久的肥胖治疗的开始。从这个意义上说，STEP系列研究可能只是第一步。 陈康 2022-12-02 |
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