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前列腺癌细胞受雄激素刺激影响，雄激素可与雄激素受体（androgen receptor ,AR）结合并使其活化。雄激素受体为一种转录因子，其对细胞周期、生长及分化起调控作用。因此，阻断雄激素受体的信号转导为前列腺癌治疗的一个重要靶点。不幸的是，尽管大多数患者在初始时可以从雄激素剥夺疗法中获益，但在维持雄激素受体信号转导的几种机制的作用下，该疾病最终会在12至48个月后发生进展。患者最终对激素疗法再无反应。在发生进展后，该疾病会演进为一种新的临床和分子学上异质状态，即被称为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer treatment ,CRPC）/激素抵抗性前列腺癌且为致死性的。国内2014版泌尿外科指南提出CRPC概念，用于取代“雄激素非依赖性前列腺癌”和“激素难治性前列腺癌”等以往常用概念。指南指出：诊断 CRPC需满足下列条件：⑴患者血清睾酮浓度水平已达去势要 求(<1.7nmol/l 或<50ng/dl)；⑵每两周内患者血前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）连续三次升高，且每次血PSA测值均较原最低值增加50%以上。除以上两点外，最新欧洲泌尿外科指南在CRPC定义上多细划出两点：⑴抗雄激素撤退后治疗无效；⑵持续进行雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）。 前列腺癌中的倍增时间通常较长，且CRPC的致死性可能归因于凋亡的抵抗性增强。尽管为低比率的增殖，但早期临床研究证实CRPC对有丝分裂抑制剂尤为敏感，如多西他赛（docetaxel，DTX）。以紫杉类药物为基础的化疗是CRPC目前最常用的治疗方法。2004年，在两个标记性的III期临床实验取得生存获益后（中位生存：18.9vs16.5mon；17.5vs15.6mon），多西他赛+泼尼松化疗方案被批准作为CRPC的一线治疗方案。而且，二代紫衫类药物卡巴他赛+泼尼松方案在多西他赛抵抗的CRPC治疗中显示了比米托蒽醌+泼尼松更好的生存获益（中位生存：15.1vs12.7mon），因此被推荐作为二线治疗方案。最近，III期临床CHAARTED实验的研究结果公布；这项研究的目的是评价在ADT之前提前使用化疗能否改善激素敏感性转移性前列腺癌患者的总生存。令人惊讶的是，ADT联合多西他赛化疗治疗比单独ADT治疗能显著提高激素敏感性转移性前列腺癌患者的总生存13.6 mon（平均随访28.9mon)。因此，多西他赛化疗的获益不仅仅局限于CRPC患者的治疗。 尽管CRPC患者采取以紫衫类药物为基础的化疗取得生存获益，但是还是很难完全控制，所以绝大多数CRPC患者在诊断后3年内死亡。所以，使用多西他赛的患者发生进展后的处理问题成为现今的讨论和研究主题。为解决这一难题，针对 CRPC 患者的病因学机制，不同的治疗药物及方案也在不断推陈出新。常见的新型治疗 CRPC 药物，如：阿比特龙（TAK-700）、恩杂鲁胺、狄诺塞麦（denosumab）、Sipuleucel-T、埃博霉素(epothilone)及其类似物、贝伐单抗 (bevacizumab)、阿曲生坦( atrasentan)等；另外，一些新的治疗方式，如纳米技术的应用将为 CRPC患者带来福音。 |
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