干货来啦！-遗传性胃癌筛查

中国胃癌形式严峻

胃癌是世界上第四常见的肿瘤，同时是导致死亡数第二高的肿瘤。我国胃癌发病率约占全球总数的40%，死亡率约占全球总数的35%，是胃癌发病率和死亡率最高的国家之一 。

遗传性弥漫型胃癌的诊断标准

遗传性弥漫型胃癌（HDGC）是胃癌的一种特殊类型，发病率约占胃癌的1%~3%。1999年国际胃癌联合协会(IGCLC)制定了HDGC家系的临床诊断标准: 1、2级亲属中至少有2人被诊断为弥漫型胃癌(其中至少1人50岁前被诊斷) ; 1、2级亲属中至少3人被诊断为弥漫型胃癌，无论任何年龄。

如果先证者患有弥漫型胃癌，但不能完全符合HDGC的诊断标准，则称为家族性弥漫型胃癌（FDGC）。 2008年再次更新了相关遗传学诊断标准，规定HDGC专指具有E-cadherin基因种系突变的胃癌家系．

CDH1与遗传性弥漫型胃癌

CDH1被公认为是首要的遗传性胃癌相关基因，约30%~50%的HDGC家系患者外周血可检测到CDH1基因胚系突变。家系中CDH1突变携带者一生中的患癌风险为70%~80%。

CDH1基因位于染色体16q22．1，基因全长约100 kb，有16个外显子，编码上皮性钙黏蛋白（E-cadherin）。E-cadherin存在于上皮细胞表面，介导同种细胞间粘附，并与连环蛋白（catenins）结合，参与Wnt信号通路转导。E-cadherin的失活与肿瘤发生发展密切相关，在胃癌、乳腺、结直肠癌、卵巢癌等常见肿瘤中均发现一定比例的E-cadherin缺失或表达下降。

CDH1基因筛查标准

鉴于CDH1基因筛查对HDGC诊治的重要性，斯坦福大学医学中心制定了CDH1基因筛查的标准，符合下列情况之一，即应对家族成员行CDH1外显子突变筛查：

(1)家族中至少3人诊断为胃癌，其中至少1人确诊为弥漫型胃癌或印戒细胞癌；

(2)家族中至少2人诊断为胃癌，其中至少1人在50岁之前诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌；

(3)家族中有35岁之前诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌的个体；

(4)家族中有同时诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌和小叶性乳腺癌的个体；

(5)家族中有1人诊断为弥漫型胃癌或印戒细胞癌，另外1人诊断为小叶性乳腺癌或结肠癌(印戒细胞癌)。

错配修复基因及BRCA与遗传性弥漫型胃癌的关系

遗传性非息肉性大肠癌（HNPCC）的发生常常是由4个DNA错配修复(MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6或PMS2)中的一个突变引起的。在HNPCC家系中，常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤,如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等，我国HNPCC家系的肠外癌中胃癌比例比较大，因此，对于CDH1基因未发生突变的遗传性胃癌高危人群，可以继续进行MLH1，MSH2、MSH6、PMS2基因外显子检测。

BRCA1和BRCA2是乳腺癌易感基因，其中，BRCA1具有23个外显子，BRCA2具有27个外显子，国内外研究结果表明具有遗传性乳腺癌、卵巢癌和弥漫型胃癌家族史的家族成员中，有25%的成员会有BRCA突变，因此BRCA1、BRCA2也列入本项目遗传性胃癌基因列表中。

预防性治疗措施

对于携带CDH1基因外显子突变的高危人群应实施预防性胃切除术，对于不愿意接受预防性胃切除术的无症状携带者，须定期行胃镜或染色胃镜检测及随机活检。

对于CDH1基因无突变的HDGC家系成员，并不能排除其患癌风险。DNA错配修复(MMR)基因(MLH1、MSH2、MSH6或PMS2)及BRCA基因突变亦会导致HDGC的发生。对所入选的的遗传性胃癌基因列表中的CDH1、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BRCA1、BRCA2基因进行全外显子检测，能够全面、准确地筛查突变位点，进而对HDGC家系成员进行早期临床干预，真正做到“早预防、早发现、早治疗”。

适用样本

首选外周血样本；其次是手术/穿刺样本；蜡块（已病逝患者）