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让我们成为您抗癌路上的医学地图 从此不再走弯路 MSI-H/dMMR  人类与癌症之间是一场全面抗战，不同的癌种犹如不同的战场。过去的我们在自己的战场上各自为战，孤立无援。但自从2017年PD-1抗体帕博利珠单抗获批用于所有具有MSI-H/dMMR特征实体瘤后，越来越多的患者看到了希望。 目前已上市的免疫检查点抑制剂包括： PD-1抗体：
PD-L1抗体：
其中，纳武利尤单抗（Nivolumab，欧狄沃/O药）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达/K药）是两款应用最广泛的免疫检查点抑制剂，迄今为止已覆盖十多种癌症。 不仅如此，帕博利珠单抗还于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于所有具有MSI-H/dMMR特征的癌症，成为历史上首个获批跨肿瘤适应症的药物。 所以，这个MSI-H/dMMR究竟是什么？  肿瘤DNA修复的缺陷 肿瘤细胞也是由正常细胞突变而来，肿瘤细胞也需要不断修复自身DNA以实现增殖。当肿瘤细胞的DNA错配修复机制（MMR）出现缺陷时（dMMR），肿瘤的DNA表现出一种被称为是高度微卫星不稳定性（MSI-H）的特征。 具有MSI-H/dMMR特征的肿瘤会携带更多的异常突变，表现为新生抗原增多。这也使得MSI-H/dMMR的肿瘤更依赖PD-1/PD-L1这种免疫检查点来实现免疫逃逸。 因此，PD-1/PD-L1抗体治疗可以达到对MSI-H/dMMR肿瘤釜底抽薪的治疗作用。临床研究的数据有力地支持了这种假说。  PD-1抗体治疗MSI-H/dMMR肿瘤的优势 在最常发MSI-H/dMMR的结直肠癌中：
除结直肠癌外，MSI-H/dMMR的特征在胃肠肿瘤、妇科肿瘤、肝胆肿瘤中也可能出现。研究表明，MSI-H非结直肠癌的患者接受PD-1抗体治疗的ORR和DCR均为71%。  在另一项研究中，PD-1抗体（K药）治疗86例MSI-H /dMMR患者的ORR为53%，DCR为77%。1年和2年的无进展生存率分别为64%和53%；1年和2年的总生存率分别为73%和64%。  那接下来的问题就是——如何确认是否具有MSI-H/dMMR特征呢？ 先看病理报告 目前，所有癌症中暂时只有结直肠癌的常规诊治流程中会涉及dMMR/MSI-H的检测；其他癌种的患者可能需要主动要求进行。 结直肠癌的组织样本通常会经免疫组织化学方法（IHC）检测4种与DNA错配修复（MMR）相关的蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的表达，从蛋白水平确认MMR状态。 任何1个蛋白表达缺失时，结果即为 dMMR（错配修复功能缺陷），通常也被认为是MSI-H ；所有4个蛋白表达均阳性时，结果为pMMR（错配修复功能完整），即非MSI-H。 目前，国内许多大型三甲医院的病理科已常规开展这种免疫组化检测，患者可以先自行翻看病理报告，如果有上述4种蛋白的检测结果，就可以判断是否为MSI-H/dMMR。如果没有相关检测，可以到医院咨询是否能做或者自行联系检测服务供应商。 院外检测MSI-H/dMMR 除上述IHC法外，还有PCR法和二代测序（NGS）可用于MSI-H的检测。患者可自行选择。 基于PCR技术的检测 PCR技术是MSI检测的金标准，可重复性强，对肿瘤组织的MSI状态可直接反应。来自结直肠癌的研究结果显示免疫组化检测 MMR 蛋白与 PCR法检测 MSI 的结果的一致性高达 93.7%，二者敏感性和特异性均在 90%以上。 根据美国国家癌症研究院（NCI） 推荐的5个微卫星（MS）检测位点（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123 和 D17S250），判断标准为三级：
二代测序 二代测序（NGS）又名高通量测序，具有高输出量和高解析度的特点，能一次对几十万到几百万条DNA分子进行序列读取，提供丰富的遗传学信息。 使用NGS进行对MSI状态检测是一种新兴的检测方式，可以通过血液样本进行而不再需要侵入性的获取肿瘤组织。其检测结果与组织检测结果具有高度一致性。通常来讲，检测报告中包含MSI状态的明确陈述，不需要患者自己判断。  权衡利弊 毫无疑问，我们不能为了检测而检测。但对于想尝试价格不菲的PD-1/PD-L1抗体治疗的患者，这绝对不是过度医疗；相反，这是一种极具性价比的选择。 一旦确认MSI-H/dMMR，不仅可以使用已上市的PD-1抗体（仍需等待K药适应症在中国获批）， 还有机会参加招募此类患者的临床试验，提前接受PD-1/PD-L1抗体治疗。 而如果确认非MSI-H/dMMR，或许可以帮助患者和家属排除一种潜在成本和收益不成正比的治疗方式。 但是，在见证了PD-1/PD-L1抗体治疗晚期癌症的潜力后，如果我们想要触及这种希望，检测MSI-H/dMMR就是我们必须迈出的一步。 所谓投石问路，MSI-H/dMMR检测就是决策那块前至关重要的小石头。  参考来源： |
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