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背景 近年来，免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂，彻底改变了多种癌症类型的治疗方式。然而，大多数类型的癌症，只有少数患者会有持久良好的治疗应答，此外，免疫疗法也可能会产生严重的不良反应。为了使患者可以在免疫疗法中获得更好、更有效的临床效果，已经过分析和临床验证的一些准确预测性生物标志物就显得尤为重要。
最广泛用于研究免疫疗法的预测性生物标志物有程序性死亡配体1(PD-L1)，微卫星不稳定性/缺陷错配修复(MSI/dMMR)和肿瘤突变负荷(TMB)。 MSI/dMMR已获批准用于临床用途，不论肿瘤类型如何，PD-L1仅被批准用于某些癌症类型(例如，用于预测pembrolizumab单药对一线非小细胞肺癌的疗效)。TMB虽然尚未批准用于临床，但有研究显示TMB在多种不同的癌症免疫疗法中可以展示出预测效果。较少广泛用于研究免疫疗法的预测性生物标志物包括肿瘤浸润性CD8+淋巴细胞和特异基因标签。尽管MSI/dMMR，PDL1，TMB这些生物标志物有着较为广泛的关注与研究，但目前仍未具备完善的标准，有待后续发展。未来研究的聚焦点应该是这些生物标志物在检测方法上的优化以及检测标准和判读标准的建立。免疫疗法近年来已经彻底改变了多种癌症类型的治疗方式。与主要针对恶性细胞的细胞毒性化学疗法和驱动基因靶向疗法相反，免疫疗法间接地抑制肿瘤细胞生长，即通过刺激免疫应答以消除肿瘤细胞。表1列出了目前已可用于临床或正在进行临床试验的几种不同形式免疫疗法，其中目前在临床治疗上应用最广泛的是与免疫检查点抑制剂ICIs相关的疗法，本文的主要讨论该类预测性生物标志物及其临床衡量标准。
PD-L1（CD274，B7-H1）是第一个，也是研究最广泛的应用于预测ICI疗效的生物标志物。 PD-L1在多种细胞类型中存在，包括癌细胞，树突细胞，激活T细胞和B淋巴细胞，以及巨噬细胞。PD-L1通常在保护组织免受过度炎症和自身免疫反应中起作用。然而，某些肿瘤具备可以产生PD-L1的能力，导致它们逃避免疫应答，比如当恶性细胞产生的PD-L1与T细胞上的PD-1结合时，就会发生此类现象。PD-L1与T细胞的结合导致其活性的减弱或抑制，使得允许肿瘤避免免疫监视，进而可能导致肿瘤恶性生长和进展。 因此，阻止PD-L1/PD-1与单克隆抗体的相互作用，可能会重新激活T细胞，使免疫细胞发挥其抗癌活性。现已证明几种抗体（称为ICIs）可阻断这种相互作用并抑制肿瘤生长（表2）。
因为PD-L1在抑制免疫原性中起作用，并且是PD-L/PD-L1抗体的直接或间接靶标，因此将其作为这些疗法的潜在预测生物标志物进行研究。总体而言，PD-L1阳性肿瘤患者比PD-L1阴性肿瘤患者获益更多。然而，作为PD-1/PD-L1抗体的预测生物标志物，PD-L1在区分可能或不可能受益的患者方面缺乏诊断准确性。特别是，PD-L1具有相对较低的阴性预测值，据报道，多达20％的具有显著阴性特征的PD-L1肿瘤的患者受益于PD-1/PD-L1抗体。此外，PD-L1作为预测生物标志物的价值似乎取决于所治疗的肿瘤类型以及特定的ICI给药。作为最全面的研究之一，包括八项前瞻性随机临床试验的荟萃分析中，4174名患者携带5种不同类型的晚期或转移性癌症，该研究阐明了PD-L1测定结果用于预测PD-1/PD-L1受益的价值。试验的综合分析表明，与常规化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂与PD-L1阳性患者[(HR)，0.66; 95％CI，0.59-0.74]和PD-L1阴性患者[(HR)，0.80; 95％CI，0.71-0.90]的总生存增加均相关。然而，PD-1/PD-L1抗体的疗效在PD-L1阳性患者中显著优于PD-L1阴性患者(P = 0.02)。 在该荟萃分析中，呈现部分或完整细胞膜染色的肿瘤细胞占活肿瘤细胞的比例＞1%作为定义PD-L1阳性的cut off值。作为PD-L/PD-L1抗体的预测生物标志物，PD-L1在NSCLC患者中大概得到了最好的验证(腺癌和鳞状细胞癌)。因此，在I期试验中，Garon等人报道了在高表达PD-L1的NSCLC患者中(≥50％肿瘤细胞染色)获得了更好的总生存率(45.2％)。在随后的III期试验中，比较pembrolizumab与多西他赛在治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC患者的治疗数据(1％肿瘤细胞阳性)，pembrolizumab的中位生存期为10.4个月，而接受多西他赛治疗的患者为8.5个月。然而，在PD-L1表达更高的患者亚组中(≥50％的肿瘤细胞阳性)，相对于接受多西他赛的8.2个月，用pembrolizumab治疗的患者的中位生存期(2mg/kg)为14.9个月(HR，0.54; 95％CI，0.38-0.77; P.0.0002)。同样，对于未经治疗的PD-L1高表达(≥50％的肿瘤细胞阳性)晚期NSCLC患者，用pembrolizumab治疗时的无进展生存期和总生存期明显长于接受铂类化疗的患者。最近，对于PD-L1表达≥1％的局部晚期或转移性NSCLC，pembrolizumab在延长总生存期方面显示优于铂类化疗。基于这些发现，pembrolizumab单一疗法最初被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于表达PD-L1≥50％，但EGFR或ALK表达阴性且先前未接受过系统性化疗的转移性NSCLC患者的一线治疗。该批准是基于用FDA批准的22C3抗体 pharmDx(Dako)，IHC的方法来测定PD-L1表达水平。随后，pembrolizumab获得FDA批准用于不能手术切除或确定化放疗的Ⅲ期NSCLC患者的一线治疗。该种情况下，PD-L1的表达需要≥1％，并通过FDA批准的检测来确定。除了获得一线治疗的批准，pembrolizumab也被批准用于二线治疗PD-L1表达≥1％的NSCLC患者。该批准也是基于用22C3抗体 pharmDx(Dako)，IHC方法来测定的PD-L1表达水平。在这两种情况下，PD-L1被称为伴随诊断生物标志物，即提供至关重要的安全有效条件下使用pembrolizumab的信息。与在NSCLC中一样，肿瘤细胞PD-L1的高表达也与pembrolizumab在头颈部鳞状细胞癌患者中的获益相关，与尿路上皮癌患者使用avelumab相关。然而，患有尿路上皮癌的患者对atezolizumab的疗效，以及三阴性乳腺癌患者对相同抗体加化疗的疗效，均与浸润性免疫细胞中的PD-L1表达相关。在其他情况下，PD-L1在预测对PD-1/PD-L1抗体的反应尚不明确。例如，PD-L1在预测黑色素瘤、肾细胞癌或鳞状肺癌患者对nivolumab的获益中似乎不是一个理想的生物标志物。同样，在黑色素瘤患者中，未发现PD-L1的表达与nivolumab和ipilimumab的联合治疗获益存在关联，在NSCLC患者中也未发现PD-L1的表达与pembrolizumab联合化疗获益有关。总之，PD-L1的存在虽不保证但不排除对PD-1/PD-L1抗体的应答，总的来说，它在肿瘤中的表达可能增强了这些抗体的应答。尽管通过免疫组织化学（IHC）检测PD-L1被广泛用于预测癌症患者对PD-1/PD-L1疗法的疗效，但是该生物标志物的测定还存在一些现实问题。其中之一是缺乏对所有肿瘤类型和所有批准的PD-1/PD-L1抗体的标准化制定。缺乏标准化的一部分原因是因为先前在不同临床试验中使用了不同的试剂来评估不同的PD-1/PD-L1抗体。目前，至少有5种不同的商业化试剂用于检测PD-L1（表3）。基于最近的一些研究，有3种试剂，即22C3,28-8和SP263，在检测肿瘤细胞中PD-L1的表达方面给出了可供分析的结果，因此，根据当前可用的数据，将来有很大的可能性是可以交替使用特定的检测手段。 然而，要在临床中证实这一点，以及分析可能影响PD-L1染色的因素，还需要进一步的研究。
除了缺乏检测标准化之外，还必须解决几个其他特定问题以优化PD-L1的检测。 这些包括：建立生物标志物阳性的最佳cut off值。 确定最佳cut off值是否为tumor type或PD-1/PD-L1抗体依赖型。 检测使用PD-L1浓度作为连续体的可能性。 研究PD-L1表达的肿瘤异质性对其预测能力的影响。 确定如何最好地报告PD-L1表达，即存在于肿瘤细胞中、或基质细胞表达，或两种类型细胞中的组合表达。 确定PD-L1在转移灶部位上的检测是否比在相应原发灶部位的检测更能起到预测作用。 确定PD-L1浓度是否随时间变化，如果是，确定导致变化的因素（例如，治疗、细胞因子的局部产生、癌基因激活等）。
微卫星(MSs)是在整个基因组中串联重复的短DNA片段(通常1-6个核苷酸长)。 这些序列位于基因和基因间区域，通常存在于内含子，启动子区，非翻译末端区和编码外显子中。当基因组获得或失去≥1次重复时，发生微卫星不稳定的现象(MSI)。负责纠正这些错误的DNA修复机制称为错配修复(MMR)系统。MMR中涉及的关键蛋白是MLH1，MSH2，PMS2，MSH6或上皮细胞粘附分子。任何这些基因中的种系或体细胞突变、MLH15基因启动子中的高甲基化都会导致MMR缺陷(dMMR)，因此无法修复DNA复制过程中发生的错误。由于这些误差往往发生在MS区域，因此具有这种错误的肿瘤被认为具有MSI-H。dMMR的结果是具有该缺陷肿瘤中的突变数和预测的新抗原数均高于具有完整或正常运行MMR的肿瘤。 因此，在1个研究报告中，dMMR的结直肠癌（CRCs）平均突变数为1782，而MMR完整的肿瘤中有73个突变，而预测的新抗原数分别为578和21。 新抗原的数量增加可能会使肿瘤具有更高的免疫原性，因此更有可能对免疫疗法产生反应。在测试这一假设的一项早期研究中，Le等人评估了41例晚期转移癌症患者伴有或不伴有dMMR接受pembrolizumab治疗的反应。10例dMMR CRC患者中有4例（40％）发现有客观反应，9例dMMR CRC患者中有7例（78％），但18例完整MMR患者均未发现有客观反应。随后对广泛的不同癌症类型的研究证实了这些发现。因此，使用来自15种不同癌症类型的MSI-H/dMMR肿瘤的组合数据单臂研究结果显示，pembrolizumab在149例患者中有40％引起完全或部分反应。基于这些发现，FDA批准患有MSI-H/dMMR实体瘤的儿童或成人患者中使用pembrolizumab，无论肿瘤类型如何。这种用途适用于先前治疗后进展的无法切除或转移性肿瘤的患者。批准MMS-H/dMMR用于预测对ICI的疗效，是美国FDA根据生物标志物来治疗癌症的第一个例子，且无论肿瘤位置如何。因此，MSI-H/dMMR可被视为泛癌种用于预测对特定ICI疗效的生物标志物。除了预测对pembrolizumab的疗效外，MSI-H/dMMR还与使用nivolumab和nivolumab加ipilimumab的双ICI用于治疗晚期CRC患者的疗效相关。基于这些发现，nivolumab和nivolumab-ipilimumab组合被批准用于治疗化疗后进展的MSI-H或dMMR转移性CRC患者。尽管MSI-H可存在于大多数或所有实体肿瘤类型中，但其在不同肿瘤类型中的发生率是不同的。为了估计患有MSI-H/dMMR肿瘤的患者的数量，Le等人评估了来自32种不同癌症类型患者的约12000个肿瘤中的该缺陷的发生率。 总体而言，仅在约5％的受调查患者中发现了该缺陷的发生。发生率较高的肿瘤（>10％）包括CRC和子宫内膜癌。另一方面，在胶质母细胞瘤，食道癌，乳腺癌和NSCLC的发生率较低（<2％）。人类肿瘤中MSI的低发生率限制了其作为免疫疗法的广泛预测性生物标志物的应用。有三种不同的方法可用于确定MSI-H/dMMR状态。 其中两种目前已处于临床应用阶段，即用于检测MSI-H的PCR方法和用于检测dMMR的IHC方法。 这些检测方法目前广泛用于筛查Lynch综合征和评估CRC患者的预后。 第三种方法（NGS）仍处于临床试验阶段。PCR方法为扩增带有MS序列的panel，多年来，已经研发出了几种不同的生物标志物panel用于确定MSI状态。1997年，一个国际共识小组提议使用5个MS生物标记物，称为Bethesda或国家癌症研究所，用于测试MSI。其中两个是单核苷酸（BAT 25和BAT 26），另外3个是二核苷酸（D2S123，D5S346和D17S250）。 有人提出在肿瘤和相应的正常组织中测量这些生物标志物。 如果发现这5种生物标志物中有≥2种不稳定，则将肿瘤称为具有MSI-H。另一方面，如果只有1个标记物不稳定，则认为肿瘤具有低MSI，而如果在这5种标记物中缺乏任何改变的肿瘤被认为是MS稳定的。2002年举行了一次后续研讨会，以审查上述检测MSI状况的建议。在第二次研讨会上，与会者注意到使用包括二核苷酸重复的生物标志物组的警告。 因此，发布了3项关于MSI-H测量的新建议。这些新建议是：如果仅二核苷酸重复突变，则建议用单核苷酸重复（例如，BAT40和/或MYCL）来测试MS生物标志物的第二个panel以排除低MSI。 还指出二核苷酸重复序列对于确定MSI-H的敏感性低于单核苷酸重复序列。 然而，二核苷酸被认为是有用的，因为它们提供了内部控制以最小化样品混合。 建议指出5个准同态单核苷酸重复序列的pentaplex panel比其他微卫星生物标记物对检测MSI-H肿瘤更敏感，单核苷酸重复序列的使用可以避免需要对正常组织进行比较，并且单核苷酸的使用需要≥3个突变的等位基因来指示MSI-H。
使用5个准同态单核苷酸重复序列的pentaplex panel的单核苷酸的建议主要基于Suraweera等人的研究。他们表明，测量5种单核苷酸生物标志物，即BAT26，BAT25，NR21，NR22和NR24，检测出124个结肠和50个胃肿瘤的MSI状态，具有100％的诊断灵敏度和特异性，无需匹配正常细胞DNA。在随后的大规模人群前瞻性研究中，该生物标志物组用于检测MMR-H CRC（95.8％ VS 76.5％）在诊断上比原始Bethesda组更敏感。 相关的5单核苷酸生物标志物panel，即NR-21，BAT-25，MONO-27，NR-24和BAT-26，目前可用作商业试剂盒（MSI分析系统，版本1.2，Promega）用于检测 MSI状态。第二种确定dMMR的方法包括检测MMR蛋白hMLH1，hMSH2，hMSH6和hPMS2的IHC。这些蛋白质中≥1种蛋白质在恶性细胞中的表达缺失在内部阳性对照细胞中，例如在基质细胞，炎性细胞或非肿瘤上皮细胞中存在染色，通常与dMMR相关，因此与MSI-H相关。与PCR相比，IHC更简单，更便宜，可以自动化，并且可以更广泛地使用。在不同的研究中，报告的IHC检测MSI的分析灵敏度从92％到94％不等。然而，ICH的缺点是5％至10％的MSI阳性肿瘤没有表现出MMR蛋白的丧失，因为MMR基因中的错义突变可导致蛋白质的功能性失活而不影响其抗原性和表达水平。此外，在化疗和放疗新辅助治疗后，直肠癌中MSH6染色减少。然而，一般而言，在通过PCR分子测定MSI状态和通过IHC测量MMR蛋白之间发现了良好的一致性，特别是在CRC中。实际上，对于CRC和子宫内膜癌的肿瘤类型，PCR和IHC已被最好地验证用于确定MSI-H/dMMR。最新的用于确定MSI-H/dMMR的方法包括NGS或全外显子组测序。 虽然价格昂贵且无法广泛使用，但NGS可能比PCR或IHC更具分析特异性和敏感性，可用于确定MSI状态。然而总体而言，在确定CRC患者的MSI状态时，已经报道了NGS和IHC或MSI检测之间的良好相关性。由于NGS也被用于检测肿瘤突变负荷（TMB），因此将在下面进一步讨论。尽管美国FDA已经批准在MSI-H或dMMR的晚期癌症中使用特定的ICI，但它没有具体说明应该使用哪种检测方法来测量这些生物标志物。实际上，确定MSI-H/dMMR的最佳方法目前尚不清楚。因此，美国病理学家学院目前正在制定旨在解决这些检测方法的最佳检测指南。如上所述，高TMB可能增加肿瘤产生新抗原的能力。推测增加的新抗原产生将使肿瘤具有更高的免疫原性，从而增加其对免疫疗法作出反应的可能性。与此假设一致，已显示高TMB可预测多种癌症类型（包括NSCLC，黑色素瘤和膀胱癌）对ICI的反应。 此外，与TMB较低的患者相比，高TMB显示与多种形式的ICI（包括抗PD-1，抗PD-L1和抗CTLA4抗体）以及抗PD1+抗CTLA4组合的增强益处相关。虽然整体TMB可预测对多种形式的ICI治疗的反应，但并非所有类型的突变都具有同样的预测性。在确定突变类型时，有两个因素似乎是至关重要的，因此预测对ICI反应的新抗原类型也是如此。首先，突变的肽应该比其野生型对应物对I级MHC蛋白类具有更高的结合亲和力。其次，T细胞受体必须将新抗原鉴定为外源并启动免疫应答。 因此，新抗原结合MHC1和T细胞受体识别新抗原-MHC1复合物是免疫反应的主要决定因素。迄今鉴定的大多数癌症相关的免疫原性新抗原是与细菌或病毒抗原具有同源性的肽。 这一发现可能解释了在患有与病毒相关的癌症的Merkel细胞癌患者中发现的抗PD-L1的高于预期的反应治疗率（基于TMB）。与病毒或细菌抗原相关的新抗原增强的免疫原性可以通过它们的外来性或与自身抗原缺乏相似性来解释。因此，新抗原具有增加产生T细胞活化的能力，由此对免疫疗法有反应。突变的类型似乎也决定了疗效。 因此，据报道富含移码插入缺失（基因的插入或缺失）的肿瘤比携带非同义突变的肿瘤更具免疫原性。 这种免疫原性增强的可能原因是移码不足会改变蛋白质的阅读框架，从而产生更多的新抗原，这些新抗原与HLA分子具有高亲和力结合。除了移码插入缺失和与微生物抗原的同源性外，肿瘤突变的克隆性似乎决定了对ICI的反应。因此，在黑色素瘤和NSCLC的情况下，具有克隆突变的患者显示出比具有分支或亚克隆突变的那些更多的受益于PD-1或CTLA-4阻断。最后，发现含有高水平transversions的NSCLC患者对pembrolizumab的反应率高于那些有transitions的患者。与PD-L1浓度和MSI/dMMR一样，单独的高TMB不能保证对ICI的响应。有几个TMB低的患者对ICB有反应的例子，以及TMB高的患者没有反应的病例。 因此，目前的研究集中于不同类型的突变和来自这些不同类型突变的新抗原，用于预测对ICI的反应。如上所述，用于确定TMB的NGS检测方法，包括特定基因组panel的突变检测或整个外显子组测序(WES)的使用。 对于临床应用来说，基因组(300-400个癌症相关基因)的测序与WES相比具有几个实际优势，包括相对更快的周转时间，更低的成本，可能比PCR或IHC更高的灵敏度，并且需要更少量的组织。 有几种商业的基因panel可用于测定TMB。然而，这些不同的panel所测试基因的数量和类型，数据分析的生物信息学方法以及报告结果的方式均不同。两个基因panel，Foundation One CDx和MSK-IMPACT，由美国FDA批准/授权用于一般临床基因分析(例如，检测可行的突变)。虽然这些测试可以确定TMB，但它们未被批准用于特定的用途。与基因panel检测相比，WES提供了蛋白质编码基因改变的综合概况。但是，由于成本高，结果周转时间慢，数据存储要求和结果解释，WES对常规实践有限制。尽管测序的基因数量存在很大差异，但在确定TMB时，WES和特定基因panel(Foundation One，Foundation One CDx和MSK-IMPACT)和WES之间已经发现有很好的一致性。尽管TMB对于预测ICI的疗效是一种有前景的生物标志物，但它有仍几个问题。与PD-L1一样，这些包括缺乏检测的标准化和缺乏经验证的最佳cutoff值。实际上，最佳cutoff值可能因肿瘤类型而异。为了解决这些问题，目前正在尝试一个工作组标准化用于确定TMB的测定。此外，与PD-L1和MSI-H/dMMR相比，检测TMB是昂贵的，不是常规可用的，并且需要相当长的时间来执行。但是，与PD-L1和MSI-H/dMMR测量相比，可在血液中检测TMB，这对于肿瘤组织不可用或无法获得时可能是有利的。TMB优于PD-L1的另一个优点是前者似乎能够预测对多种形式的免疫疗法的反应，包括PD-1/PD-L1抑制剂，抗CTLA4抗体如ipilimumab和过继性T细胞转移治疗。而另一方面，PD-LI显然仅能预测PD-1/PD-L1抗体的治疗。除了PD-L1，MSI和TMB之外，已经报道了几种其他生物标志物用于预测对ICI的免疫疗法的响应（表4）。在这些新兴的生物标志物中，最有效的一种是多基因的检测，称为免疫预测评分。该测试已经在10个不同的数据库中得到验证，用于预测对黑素瘤中不同形式的ICI的反应。总体而言，据报道，免疫预测评分可以捕获几乎所有真实的应答者，而错误分类的不到一半的无应答者。与所讨论的阳性预测生物标志物一样，已经描述了与ICI抗性相关的几种生物标志物（表4）。尽管这些都没有被充分验证用于临床，但它们可能有助于补充阳性预测生物标志物以指导关于ICI治疗的决策。
如上文引言中所述，一些接受免疫治疗的患者会产生严重的免疫相关毒性。 能够预测这种毒性的发展是重要的。用于预测对ICI毒性的新兴生物标志物测试是CYTOX评分，其测量11种循环细胞因子的浓度（G-CSF，GM-CSF，fractalkine，FGF-2，IFN 2，IL12p70，IL1a，IL1B，IL1RA，IL2和IL13）。该试验被发现可预测用抗CTLA-4和抗PD-1联合治疗的黑色素瘤患者的严重免疫相关毒性。该研究发现，用于区分严重毒性的CYTOX评分曲线下面积在基线时为0.78，在治疗期间为0.77（P <0.0009）。在验证组中观察到类似的预测值，即，在呈现时曲线下面积为0.68，治疗期间曲线下面积为0.70（P =0.0017）。最后，免疫疗法的一个特征是它可以加速一部分患者的肿瘤进展。用于鉴定患者具有进展风险的潜在生物标志物是MDM2扩增，MDM4扩增和EGFR突变。尽管在ICI的预测性生物标志物的鉴定和验证方面已经取得了相当大的进展，但仍存在一些挑战。目前仅有2种生物标志物被批准用于临床：PD-L1，对于特定肿瘤类型，MSI-H/dMMR，适用于所有类型的实体瘤。与用于靶向治疗的已建立的预测性生物标志物（例如用于内分泌治疗的雌激素受体和用于抗HER2治疗的人表皮生长因子受体2（HER2））相比，PD-L1略受限于有限的阳性和阴性预测值。当然，与PD-L1相比，雌激素受体和HER2都是长期建立的生物标志物，具有广泛验证和标准化的检测方法，并得到循证指南的支持。希望这些测定的验证和标准化所遵循的路径可以是PD-L1的类似研究的模型，以及其他新兴免疫疗法预测生物标记物的模型。PD-L1的另一个限制是其预测影响似乎取决于所施用的特定PD-1/PD-L1抗体和或所治疗的肿瘤类型。MSI-H/dMMR的主要限制是该生物标志物在转移性癌症中的低发生率（<5％）。 表5总结了这些不同生物标志物优点和缺点。
新兴的预测ICI疗效最有前途的一个生物标志物是TMB。虽然TMB很可能是不同癌症类型的多个ICI的预测生物标志物，但其临床使用的确定是昂贵的，技术要求高，并且在临床病理学实验室中没有广泛可用。此外，需要进一步的研究来确定突变的类型，产生最有效的新抗原，以便通过抗肿瘤T细胞来识别。 在这种情况下，它应该提到Danilova等人。在这方面，应该提到Danilova等人，最近设计了一种用于检测与功能性突变相关的新抗原特异性T细胞的试验。人们迫切期待着这种试验的未来发展。
展望未来，预测对ICI的反应可能涉及不同生物标志物的组合，这些生物标志物不仅存在于肿瘤细胞中，还存在于肿瘤浸润性免疫细胞中。虽然确定多种生物标志物会增加实验室成本，但最终应该节省总体成本，因为它将减少对不太可能受益的患者使用不必要的昂贵的ICI。最后，尽管生物标志物目前可用于对ICI相关免疫疗法的预测性反应，但是此类生物标志物目前缺乏对其他形式的免疫疗法如过继性T细胞转移疗法的预测。显然，鉴定用于免疫疗法的其他预测性生物标志物将是未来几年一个活跃的研究领域。
参考文献：Michael J. Duffy1,2* and John Crown3. Biomarkers for Predicting Response to Immunotherapy with Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Patients. Published July 17, 2019 as doi:10.1373/clinchem.2019.303644. Clinical Chemistry.
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