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第9期肝胆胰肿瘤资讯~
01 晚期胰腺癌：吉西他滨、白蛋白紫杉醇加用羟氯喹未改善生存 来自宾夕法尼亚大学及约翰霍普金斯大学的研究者发现，羟氯喹联合吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇（HCQ+GA）治疗晚期胰腺癌，与单纯GA相比，尽管没能改善12个月时的总生存（OS）率，但联合组患者总缓解率（ORR）的改善可能表明HCQ在某些局部进展患者可以提高切除率。研究发表在JAMA Oncology。 自噬是一种化疗耐药机制，羟氯喹（HCQ）作为一种自噬抑制剂，在I期临床试验中已证实具有良好的药物耐受。研究者通过II期临床试验，对比HCQ+GA与单纯GA在治疗晚期胰腺癌中的生存获益与药物毒副作用。 研究纳入112名未经治疗的晚期胰腺癌患者，随机分为HCQ+GA组（n=55）与GA组，接受常规剂量的GA化疗（n=57），联合组加用口服HCQ 600mg Bid。 研究结果显示，HCQ+GA组12个月OS率为41%，GA组为49%，组间无显著差异（p= 0.44）。HCQ+GA组中位无进展生存（PFS）期为5.7个月，GA组为6.4个月，组间无显著差异（p =0.25）。HCQ+GA组中位OS为11.1个月，GA组为12.1个月，组间无显著差异（p= 0.53）（图1）。 图1.HCQ+GA与GA生存曲线对比 尽管两组之间无显著生存差异，但HCQ+GA组ORR为38.2%，显著高于GA组的21.1%（p=0.047），如表1。 表1.治疗组缓解率 与此同时，与GA组相比，HCQ+GA组3/4级中性粒细胞减少(42.6% vs 22.6%，p=0.03)以及贫血(3.7% vs 17.0%，p=0.03)更为常见。 作者解释说，添加HCQ阻断自噬并没有改善12个月时总生存率。因此，不支持在现阶段缺乏有效生物标志物的情况下常规使用HCQ+GA治疗晚期胰腺癌。然而，HCQ+GA组ORR的改善可能表明HCQ在局部进展胰腺癌中的潜在作用——提高肿瘤切除率。 02 PVTT评分用于HCC肝切除决策：来自我国的多中心数据 近期上海东方肝胆外科医院程树群教授团队联合中山大学肿瘤防治中心、广西大学附属肿瘤医院、华西医院通过回顾性分析建立并验证了一个评分系统，用于合并门静脉癌栓（PVTT）的HCC手术后的生存预测，该评分可作为其他HCC分期系统的补充。研究发表在Hepatology。 HCC合并PVTT是预后不佳的重要标志，指南仅建议采用索拉非尼治疗，但近期研究显示对于癌栓仅累及门静脉一级分支及以上的患者手术切除可获得更好的预后。作者就如何更加准确预测这部分患者手术后生存期。 根据纳入及排除标准（HCC合并PVTT仅累及门静脉一级分支及以上，R0切除，Child-Pugh≤7分，未行其他初始治疗，无肉眼胆道、静脉癌栓及肝外转移），研究共纳入5个队列：
5组队列中，大多数患者为男性，肿瘤较大(>5 cm)， HBV是HCC最常见的病因。围术期30天和90天的死亡率0%-1.5%以及4.9%-7.7%。 研究者在training组中，通过多因素分析发现总胆红素、甲胎蛋白（AFP）、肿物最大径、影像学子灶是OS的独立危险因素，并依此建立评分如表2。 表2.东方肝胆PVTT评分 同时作者在training组中发现评分≤3者中位OS为19.9个月，显著高于＞3分患者的8.9个月，p<0.001。遂以3分为阈值在验证组中进行对比，得到同样类似的结果，如图2。 图2.PVTT评分在4个验证组中的生存分析 后作者将ALBI、CUPI、CLIP、Child-Pugh、JIS、Meld 评分系统分别用于以上4组，均难以达到该评分的效果。而研究者进一步通过采用随时间变化的ROC曲线面积分析发现，该模型的AUC在验证组中非常稳定，诊断能力高于其他分期方法。 作者认为，该评分可作为国际上常用的HCC分期和评分系统的补充，用于选择可从手术治疗中获益的HCC患者亚组。 03 HCC免疫检查点抑制剂的治疗、研究现状 免疫检查点抑制剂（ICI）在晚期HCC中的应用效果已被证实，新药物的临床发展正在进入一个快速时代，来自伦敦帝国理工学院哈默史密斯医院肿瘤外科的研究人员为我们总结了不同ICI的研究进展以及不同分期背景下ICI的应用。文章发表在Hepatology。 ■ 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4） 虽然CTLA-4的表达在HCC中不能预测预后，但它在调节T细胞（T-regs）和活化的细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）中的广泛存在均体现出其作为治疗靶点的临床价值。破坏CTLA-4/CD80-CD86之间的相互作用可以通过增强T细胞效应反应导致肿瘤排斥。 Ipilimumab与Tremelimumab是目前正在HCC临床试验中进行两个的CTLA-4单克隆抗体。在一个丙型肝炎病毒（HCV）相关HCC的小型II期试验中，Tremelimumab的ORR为17.6%，中位至疾病进展时间（TTP） 为6.5个月。 尽管CTLA-4抑制剂毒副作用大于抗PD-1治疗，但其联合应用的价值越来越高。 目前Ipilimumab与Tremelimumab正在分别与纳武利尤单抗（Nivolumab）、Durvalumab进行联用试验(NCT01658878、NCT02519348)。 ■ 程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)及其配体(PD-L1/PD-L2) PD-L1或PD-L2与T细胞表面PD-1结合可抑制T细胞活化。PD-L1在HCC中高表达，同时包绕抗原呈递细胞可达45%-100%。PD-L1在不同HCC分期中的表达水平不同，影响OS与无病生存（DFS）。 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗是高效和高选择性的PD-1单克隆抗体，而Atezolizumab、Avelumab和Durvalumab则是靶向PD-L1抗体。 帕博利珠单抗基于Checkmate-040试验被美国食品药品监督管理局（FDA）批准应用于晚期HCC。ORR为20%，1年的OS率为62%。同样，索拉非尼失败后帕博利珠单抗二线治疗的初步结果显示，ORR为16.3%，6个月OS率为77.9%。但其治疗的副作用不能忽视，如表3。 表3.目前正在进行的ICI临床试验 ■ 免疫治疗在HCC治疗中的定位 新辅助ICI治疗：肝癌的新辅助治疗仍然是一个挑战，特别是目前仍然缺乏能够显著降期的全身药物。 ICI辅助治疗：肝癌的辅助ICI治疗在治疗时间和药物选择方面都缺乏明确的指导。 ICI与局部治疗（LRT）的结合：肝动脉化疗栓塞术（TACE）在激活低氧反应、促进血管内皮生长因子(VEGF)和其他促血管生成细胞因子释放方面发挥作用。有证据表明PD-L1转录受低氧诱导因子(HIF-1α)调节，这也为TACE与PD-1/PD-L1抑制剂联用奠定了理论基础。目前正在进行的研究包括：帕博利珠单抗联合TACE治疗中晚期HCC试验(NCT03397654)、纳武利尤单抗联合药物洗脱微球（DEB）-TACE的研究(NCT03143270)。 ICI用于晚期HCC治疗：系统性治疗在晚期HCC中发挥的作用相对较小，中位OS很难超过1年，晚期HCC的一线治疗方案正在从索拉非尼扩大到仑伐替尼（Lenvatinib），二线治疗方包括瑞戈非尼（Regorafenib）和卡博替尼（Cabozantinib）。而随着单药免疫治疗逐渐在肝癌显示出疾病控制作用的证据，联合治疗策略的理论证据越发充足。 抗CCR4抗体Mogamulizumab与纳武利尤单抗的联合应用，在T细胞淋巴瘤中显示出良好效果，目前正在进行用于HCC的I/II试验(NCT02705105)。 TGF-β抑制剂Galunisertib与纳武利尤单抗用于治疗难治性肝癌(NCT02423343)的研究正在进行中。 IDO抑制剂Epacadostat与帕博利珠单抗联合应用于包括HCC在内的实体肿瘤的研究(NCT02178722)正在进行。 作者同时也强调，仅在HCC中，截至2018年3月底，至少有57项公开招募的免疫治疗药物试验。虽然免疫疗法的临床开发帮助患者更快地获得最新疗法，但多种治疗组合的有效性在小样本研究中始终受到质疑。 参考文献 [1]Karasic TB, O'Hara MH, Loaiza-Bonilla A, et al. Effect of Gemcitabine and nab-Paclitaxel With or Without Hydroxychloroquine on Patients With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019 May 23. doi: 10.1001/jamaoncol.2019.0684. [2]Zhang XP, Gao YZ, Chen ZH, et al. An EHBH-PVTT scoring system as an aid to decision-making on hepatectomy for HCC patients with PVTT: a multicenter study. Hepatology. 2019;69(5):2076-2090. doi: 10.1002/hep.30490. [3]Flynn MJ, Sayed AA, Sharma R, et al. Challenges and Opportunities in the Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors for Hepatocellular Carcinoma. Hepatology. 2019;69(5):2258-2270. doi: 10.1002/hep.30337. 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：粗人 |
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