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本文刊于：中华内科杂志,2019,58(4): 258-264 作者：胺碘酮规范应用专家建议专家写作组  摘要 胺碘酮是临床常用抗心律失常药。随着心律失常治疗理念的不断更新，胺碘酮的临床地位在不断变化。临床实践中也有诸多不规范应用的情况。本专家建议从适应证、药理学与临床、使用剂量、随访和副作用等方面介绍了胺碘酮，重在规范应用。同时对一些有争议的问题也表达了专家组的观点。 胺碘酮是目前临床常用的抗心律失常药。在需要药物治疗的心律失常中，胺碘酮一直发挥着重要作用，其静脉制剂在急性心律失常处理中，有着不可替代的位置；口服制剂也常用于某些患者的长期治疗，主要用于有器质性心脏病的严重心律失常。 我国在2004年曾制定《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》[1]，并在2008年修订[2]。专家组认为，这份指南的原则和具体内容至今仍基本适用。由于胺碘酮临床应用相对复杂，虽然有指南，不规范应用的问题仍存在。本建议旨在结合最近的文献和临床中应用的现状，再次强调规范使用胺碘酮的重要性，并就胺碘酮的适应证和应用时的注意事项提出建议。 2008年以来，无论静脉还是口服胺碘酮的适应证都无太大的变化。在所有适应证中，仍强调胺碘酮应主要用于器质性心脏病，包括心力衰竭（心衰）的患者，但在其他一些心律失常，治疗无效或不能使用相应药物时，如无明确器质性心脏病的心房颤动（房颤），胺碘酮也是选项之一。 一、房颤 在房颤的急性和慢性治疗中，胺碘酮一直是十分重要的药物，各项指南对胺碘酮的应用均有详细推荐。目前我国应用现状，既有应用不足，又有应用过度。对胺碘酮在房颤的应用，建议如下。 1．房颤室率控制： 胺碘酮控制室率方面的应用主要在急性期（表1[3,4,5,6,7,8]）。虽然推荐级别有所不同，但胺碘酮主要用于危重，有心衰或缺血的患者这一原则没有变化。在长期室率控制中，优先选择的药物不是胺碘酮，但专家组认为，在其他药物控制无效或无法使用时，胺碘酮也可使用。用胺碘酮控制心室率时，要注意有复律的可能，因此需同时抗凝治疗。 2．房颤复律： 胺碘酮用于复律，各指南推荐级别不尽相同，主要用于血流动力学稳定，但症状明显，需要复律的患者，尤其适用于有器质性心脏病合并心衰或急性冠状动脉综合征的患者（表2）。专家组认为，在房颤复律方面，两项原则是重要的[3, 9]：一是血流动力学状态，凡血流动力学不稳定（有意识障碍、休克、低血压、合并心衰、急性冠状动脉综合征或预激综合征伴房颤等）应以电复律为主，胺碘酮等药物可用于改善和维持电复律的效果，不宜过分依赖药物而延误复律时间，可能使患者病情恶化；二是强调基础心脏病的状态评估，在血流动力学稳定的患者中选择药物复律时此点尤为重要。既要避免无选择全部使用胺碘酮，也要注意不适当地将某些促心律失常或致心衰加重的药物用于严重器质性心脏病的患者。 3．关于预激综合征合并房颤使用静脉胺碘酮的问题[4]： 国外指南有将静脉胺碘酮列为禁忌，其理由是有可能使旁路传导加快而造成恶性室性心律失常[4]。专家组认为，遇到宽QRS波心动过速时需鉴别是否为预激综合征合并房颤；若明确是后者，治疗应首选电复律；胺碘酮和其他药物在预激综合征合并房颤中有效，但均为小样本或个案报道；个案报道确实有胺碘酮加快心室率的情况发生，或胺碘酮减慢房室交界区的传导而使QRS波增宽；在预激综合征合并房颤中胺碘酮作为不能电复律的替代治疗可以使用，但需严密观察，有除颤器就位，以防室率加快造成血流动力学不稳定；在无器质性心脏病患者，也可选择普罗帕酮或伊布利特。 4．房颤窦性心律维持： 由于射频消融等技术的长足发展，药物维持窦性心律的位置有所减低，但考虑到射频消融技术的普及性不足，成功率有一定限度，一次消融的复发率较高，以及某些复发而不愿再次接受消融的患者，药物治疗是必要的。抗心律失常药物在射频消融早期也是减少发作的常用药物。胺碘酮主要用于有严重器质性心脏病，特别是合并心功能不全的患者，在各项指南中都给予Ⅰa或Ⅰb级推荐[3,4]。专家组认为，对于不合并或无明显器质性心脏病的房颤，若其他抗心律失常药物无效或不能使用，有理由考虑使用胺碘酮。此时应权衡控制房颤发作的效益与风险，在患者充分知情的情况下使用。 5．关于外科围术期房颤应用： 围术期房颤往往影响患者的恢复和/或预后。胺碘酮在围术期预防房颤和治疗中仍有一定地位（表3），文献报道也较多。专家组认为，需对围术期患者进行房颤的危险分层，控制可纠正的危险因素，严密监测。在中高危的患者，可选择胺碘酮作为预防药物之一。对外科手术同时行左心房消融者，胺碘酮可在术中和术后使用，以预防和治疗房颤。在已发生房颤的患者，应根据患者的病情制定一个全面的治疗策略（包括抗凝治疗），在室率控制和节律控制中都可使用胺碘酮。 二、室性心律失常 室性心律失常的治疗和预防是胺碘酮的传统适应证。近年没有更多新的证据较大变动适应证（表4[10,11,12,13]）。 1．急性治疗： （1）在急性治疗中，胺碘酮可试行用于血流动力学稳定的持续室性心动过速（单形或多形）的转复，但若不成功，应及早电复律（或使用其他治疗措施）。胺碘酮在急性期治疗的主要目的是改善电治疗的效果，预防复发。这一作用起效时间在不同患者中可有很大差别，可达数小时甚至数日。如果有适应证且无副作用，即使暂时转复不成功（需要电复律）或有复发，都应坚持使用。对于非持续性室性心动过速，应根据发生机制，是否有症状和症状的程度等因素确定是否需使用抗心律失常药，避免过度应用。 （2）对于多形性室性心动过速，鉴别其发生机制对治疗策略的选择十分重要，其中鉴别是否有QT间期延长特别关键。胺碘酮对合并QT间期延长的多形室性心动过速（尖端扭转性室速）无效，并且可能有不良作用。这种室性心动过速的治疗，应遵从相应指南或专家建议，采用其他有效措施。对于不伴QT间期延长的多形室性心动过速，特别是合并器质性心脏病、缺血或心衰者，可优先使用胺碘酮。 （3）在心肺复苏中胺碘酮的应用有明确证据，指南也有明确流程。但鉴于此时属于抢救状态，难以按部就班准备。建议抢救车上应备静脉胺碘酮，护士应十分熟悉胺碘酮的使用方法，一旦标准心肺复苏，除颤和应用肾上腺素不成功，可及时使用胺碘酮。 （4）在室性心律失常风暴中，胺碘酮加β-受体阻滞剂是治疗选项之一，但此时应注意综合治疗措施[11]，包括监测，纠正潜在的病因和诱因（缺血、电解质紊乱、医源性因素等），镇静和机械血流动力学支持[主动脉球囊反搏泵（IABP）、体外膜肺氧合（ECMO）等]，如果系持续单形室性心动过速或相同室性早搏诱发的多形室性心动过速，可考虑射频消融。 2．长期治疗： （1）器质性心脏病患者猝死的一级和二级预防均应首选埋藏式起搏除颤器（ICD），这部分患者用胺碘酮可减少ICD放电。结合我国具体情况，需要又能够植入ICD者仍属少数，在此种患者中胺碘酮是需使用的药物，但要规范应用。 （2）对于非持续性室性心律失常，胺碘酮等抗心律失常药一般不应作为首选用药。此种患者往往合并严重器质性心脏病，需用β-受体阻滞剂，对心功能不全者β-受体阻滞剂还需剂量达标。如果首先使用胺碘酮，可能出现心动过缓，而影响β-受体阻滞剂的剂量调整，从而影响患者整体治疗效果。只是在器质性心脏病或心衰标准治疗已到位，还有非持续室性心律失常且有症状，才考虑使用胺碘酮。 （3）对于室性早搏，特别是在轻症或没有明显器质性心脏病的患者，一般不应使用胺碘酮治疗。尤其要强调胺碘酮在青少年中的使用要十分谨慎。虽然胺碘酮可有效减少室性早搏数量，但此时抗心律失常治疗的价值可疑。对于频发室性早搏的患者，要加强随访，注意观察心脏结构和功能的变化。从缓解症状角度，使用β-受体阻滞剂，短期使用其他抗心律失常药可能有效。对室性早搏数量负荷重且有与之明确相关的明显症状，尤其合并心脏扩大及左心收缩功能降低的患者，可考虑射频消融。 胺碘酮药代动力学特点突出且复杂，在不同患者可有十分明显差别。了解胺碘酮的药代动力学和药效学基本特点，有助于正确应用。以下问题特别需要注意。 1．虽然胺碘酮的清除半衰期很长，但静脉使用后其分布半衰期很短[14]。如果只给予一剂快速静脉注射，血浓度虽可很快达峰，但消失很快。因此，若心律失常需较大剂量，或有反复发作的特点，需在首剂注射后立即给予静脉滴注。单纯静脉滴注，或首剂注射后不给予静脉滴注，都将影响疗效。 2．由于胺碘酮的特殊药代动力学特点，其作用不应主要以瞬时输注剂量或血浓度等指标考核。除非短时间使用，否则胺碘酮给药时必须考虑给予负荷治疗和维持治疗。这两者的安排有一定主观因素。由于个体差异，主观制定负荷量的用法和时间，并不一定能与患者的代谢情况吻合。如很短时间只给很小剂量的'负荷量'就改为维持量，实际是将药物在体内的累积时间延长，表面服用了'维持量'，实际是在缓慢累积，这将明显影响疗效。因此，除负荷量和维持量以外，对胺碘酮需要考核累积量（即从用药开始至统计时所有使用的胺碘酮剂量总和）。根据临床研究，累积量与疗效和安全性有比较密切的关系（累积量大小因人而异），前期给予负荷量大、时间长，将有利于快速达到一定的累积量；反之则要延长时间。因此，明确建议开始使用胺碘酮后，应使用记录表记录每天的静脉、口服剂量，同时统计每天的累积剂量。有些心律失常（如房颤）患者需10 g左右的累积量才能见效，这难以在短时间内完成。每日统计累积量，将有助于对疗效的判断。 3．由于口服胺碘酮排泄半衰期长的特点，在调整剂量并判断疗效时有一定的时间要求。一般确定一个（或调整一次）维持剂量后，需在很长时间才能达到新的平衡。若无其他原因，通常需要2~3个月的观察并判断有效后，方可再次调整剂量。短时间内频繁调整剂量，或间断用药，都可能造成疗效不好或心律失常复发。 4．无论是静脉用药还是口服用药，当维持剂量减得过低，心律失常复发后，需再负荷，然后再给予新的维持剂量。单纯增加维持量不可能在短时间内有效。再负荷使用静脉还是口服，使用多大剂量，需根据心律失常的情况确定，一般小于首次负荷的剂量。 5．长期口服胺碘酮停药后，作用还将持续相当一段时间，可达数月。停药后，判断患者心律失常复发情况，以及判断替换的抗心律失常药物疗效（此时实际是联合用药），均需考虑这一点。停药后若立即换用其他可延长QT间期的药物，此种作用有可能发生协同造成严重的问题（如尖端扭转性室性心动过速）。一定要这样替换，须严密监测。 6．胺碘酮与一些药物有相互作用，使用时要注意。胺碘酮可使地高辛浓度增高。胺碘酮延迟华法林代谢，使用华法林的患者，在加用胺碘酮后需增加监测国际标准化比值（INR）的频度，必要时调整华法林的剂量。由于在p糖蛋白水平的竞争，胺碘酮使达比加群的血浓度增加12%~60%，使艾多沙班血浓度增加40%。如果没有其他影响新型口服抗凝药的因素，可观察，若存在其他因素，需权衡效益风险，确定抗凝药是否需减量。 7．长期使用胺碘酮后心电图会有QT间期延长，出现明显u波。如果没有任何其他延长QT间期的因素（常见的如低血钾、低血镁，合用其他延长QT间期的药物等），单纯由胺碘酮所致，可密切观察。没有一个固定的减量或停药的QT间期阈值。 一、静脉胺碘酮 在《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南（2008）》[2]中已经详细介绍各种心律失常中静脉胺碘酮（加或不加口服）的使用方法和剂量。这些方面都没有更新内容。建议注意以下事项。 1．不同指南对胺碘酮静脉使用的方法有一定差别。根据患者病情，首剂应快速静脉注射，如150 mg稀释后10 min内注入。心肺复苏时应采取弹丸式注射（300 mg或5 mg/kg）。近年来国际指南推荐在房颤和室性心律失常中均可用300 mg（或5~7 mg/kg）在30~60 min内静脉滴注，这样既给了较大剂量，又可避免快速注射的副作用，可在病情稳定的患者中使用。成人首剂使用150 mg以下的首次剂量无任何根据。如担心出现副作用，可延长给药时间，但不减少给药剂量。 2．胺碘酮对心律失常的治疗或预防起效时间因人而异，但总体时间较长，可达数小时甚至数日。临床上经常看到虽使用了胺碘酮，但室性心动过速仍频发，需多次电复律。此时不要过早判断胺碘酮无效，在应用其他措施保证患者安全的同时，如果没有副作用，应坚持使用胺碘酮。 3．由于患者代谢的特点和心律失常情况不同，胺碘酮起效时的累积剂量也明显不同。对此，只能根据临床情况调整和摸索剂量。静脉胺碘酮使用剂量范围窗较大，可让临床医生有充分的调节余地。国内外的指南均对每日静脉使用胺碘酮的上限剂量做出了规定（不超过2.0 g或2.2 g），但对少数严重顽固心律失常患者（主要是室性心律失常风暴），在严密监测副作用的情况下，也允许超出这一规定剂量。 二、口服胺碘酮 口服胺碘酮的剂量在不同指南/文献中有较大差别。考虑到我国患者的特点，《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南（2008）》中有指导意见，在实际操作中，有以下问题值得注意。 1．虽在房颤治疗中可使用较小负荷量，但负荷量过小、时间过短就改为'维持量'，事实上是没有完成负荷而是改为缓慢累积，将影响起效时间。除少数患者外，一般不建议累积剂量少于7.2 g（即600 mg/d，1周，之后400 mg/d，1周），最好达到10 g。 2．治疗房颤的维持量要因人而异。起始维持量可考虑200 mg/d。观察2~3个月后若确属有效，可小步减量（如200 mg/d每周5 d），以后可用相同方法继续减量。最终维持剂量以最小有效剂量为好。在房颤治疗中，应以安全性为主。偶尔的房颤发作，症状较轻，持续时间较短，不应视为无效而加量。 3．在严重室性心律失常起始一般要较大累积量（包括静脉和口服）。由于一般会同时应用静脉胺碘酮，所以开始数日的每日剂量会较大，这有助于早日起效。每个患者的累积量可有很大不同，部分患者可能需超过20 g的累积剂量，甚至更大。 4．室性心律失常的口服维持量不宜过小，很多患者需大于200 mg/d，最大不宜超过400 mg/d。由于常常合用β-受体阻滞剂，出现心动过缓的患者较多。此时应评价患者的效益和风险，评价心动过缓对患者的影响，如需要，且不合并心动过缓明显症状，一定程度的心动过缓（如50次/min左右）可以接受。 关于随访 由于特殊的药理、药代动力学作用和较多的副作用，对使用胺碘酮的患者要进行有特殊计划的随访。在《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南（2008）》中详细介绍了使用胺碘酮的随访内容。专家组认为，目前需要十分强调对使用胺碘酮患者的随访。有很多患者因不正确的随访，发生用药方法严重错误，或疗效下降，或出现本可避免的副作用。 1．使用静脉胺碘酮应进行一系列的观察，其中计算累积量和定期监测QTc、血钾和肝功能等十分重要。建议院内使用胺碘酮用药记录表（表5），以保证及时获得各项需要的信息。 2．长期口服胺碘酮，最重要的一点是患者的知情。要详细对患者介绍有关胺碘酮的信息和随访安排，使患者能自觉配合。患者了解了定期随访的重要性，就能按时就诊进行各项评估。由于我国目前难以保证固定医生接诊，所以建议在病历中记录下次随访的时间和内容。有条件时可考虑给患者发放使用胺碘酮随访卡。 3．强调长期使用胺碘酮前的基线评估。除适应证与禁忌证外，重要的是基线甲状腺和肺部情况的检查。如果没有基线检查，用药后出现这些检查的异常将难以判断是否与用药相关。由于病情需要紧急使用胺碘酮的患者，如果有长期使用的适应证，应在病情许可的情况下尽早完成这些必要的基线检查。 4．进入长期口服胺碘酮计划时，开始阶段随访应较密集。对门诊患者，最好在使用负荷量2周时随访1次，以了解患者负荷情况，确定是否继续使用负荷量，可否开始用维持量，有无早期副作用等。下一次应不迟于用药后3个月，并进入第一年长期随访计划。 5．由于胺碘酮的特殊结构，在用药后早期（最早用药后24 h）就可能使原来正常的甲状腺功能检测指标发生改变[15]，主要是促甲状腺素（TSH）的轻度增高，伴有或不伴有其他指标的改变。在服药3个月后各项指标会达到新的平衡。因此，若基线甲状腺功能正常，一般不宜在开始用药3个月内复查甲状腺功能，建议第一次复查安排在用药后3~6个月。 6．临床上可见到未正规随访，剂量用法不规范的患者。此种情况下应再次评价适应证与禁忌证；详细了解患者近3个月来的用药情况；行心电图、甲状腺功能、X线胸片等必要检查；根据近3个月的用药情况和心律失常发作情况确定是否需要重新负荷，并确定负荷量和时间；安排下一次随访（一般应在近期，如两周）。 静脉和口服胺碘酮均有比较明显的副作用，这在一定程度上限制了该药的应用。掌握胺碘酮可能出现的副作用，及早发现并给予恰当处理，是保证疗效和安全的关键。 一、静脉注射/滴注胺碘酮 1．静脉注射/滴注胺碘酮的主要副作用与其助溶剂（聚山梨醇酯80）有关。对某些副作用可采取预防措施，如缓慢静脉注射（除心肺复苏外）可预防低血压，使用大静脉或中心静脉可预防静脉炎。应定期监测肝功能损害。目前尚未找到确切可预测肝功能损害的危险因素（男性、心源性肝病似多见），因此，开始静脉应用胺碘酮后每日查肝功能十分必要。一旦出现肝功能损害应考虑是否减量或停药，并给予保肝治疗。 2．严重室性心律失常经常伴有血流动力学改变，产生多器官功能衰竭，其中包括肝脏。如何鉴别胺碘酮肝损害和缺血缺氧性肝病有时比较困难。在用药之前先取血备检肝功能很重要。如果出现严重肝功能损害需停用胺碘酮，并考虑其他预防或治疗措施，待肝功能明显恢复，若仍有使用适应证，可在密切监测下恢复使用。出现肝损害并不意味着患者以后不能使用胺碘酮（包括口服），但再次静脉应用应十分谨慎小心。 3．有甲状腺功能异常，肺部疾患的患者发生紧急严重心律失常（包括室性与室上性）时，首先应确定心律失常有无其他处理措施，如果没有其他措施，可短时静脉应用胺碘酮，一旦心律失常控制，应及时停药。然后评价患者是否有长期使用胺碘酮的适应证和禁忌证。 二、口服胺碘酮 1．用胺碘酮后，最常见且出现最早的改变是TSH增高。若用药3个月以后此项指标持续增高，应请患者到内分泌科进行全面的甲状腺功能检查，并听从内分泌科医师的处理意见。多数轻度增高的患者可继续用药而不做特殊处理，但须缩短复查间期。当诊断为亚临床甲状腺功能减低时，医生应评价继续使用胺碘酮的效益与风险，若必须使用胺碘酮，可在内分泌科医师指导下使用甲状腺素片。有明确甲状腺功能亢进病史者不建议应用胺碘酮。 2．胺碘酮所致的肺部副作用重在早期发现。每次随访一定要问患者是否有新发生的咳嗽、气短。体检一定要听患者的背部，是否有爆裂音。若有怀疑，须行相关检查如胸部薄层CT、呼吸功能检查等。 3．使用胺碘酮者需告之皮肤露出部位少晒阳光，以免发生日光性皮炎。 虽然有指南，但临床的情况总是比指南复杂得多。结合指南和患者的具体情况把胺碘酮用好，才能使患者最大获益。 专家写作组名单（按姓氏汉语拼音排序）：郭继鸿（北京大学人民医院心脏中心）；郭涛（云南省阜外心血管病医院心内科）；胡大一（北京大学人民医院心脏中心）；蒋文平（苏州大学附属第一医院心内科）；李莉（上海长海医院心外科）；李树岩（吉林大学第一医院心血管疾病诊治中心）；梁岩（中国医学科学院北京协和医学院阜外医院急重症中心）；刘启明（中南大学附属湘雅二医院心血管内科）；刘元生（北京大学人民医院急诊科）；孟旭（首都医科大学附属北京安贞医院北京心脏移植及瓣膜外科诊疗中心）；秦俭（首都医科大学宣武医院急诊科）；吴书林（广东省人民医院心内科）；杨艳敏（中国医学科学院北京协和医学院阜外医院急重症中心）；殷跃辉（重庆医科大学附属第二医院心血管内科）；张媛（北京大学第三医院心血管内科）；周胜华（中南大学附属湘雅二医院心血管内科）；朱俊（中国医学科学院 北京协和医学院 阜外医院急重症中心） 参考文献（略） |
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