组织器官中巨噬细胞参与病理状态下炎症反应，在心脏疾病及动脉粥样硬化发生发展中扮演着重要角色。非病理状态下，心脏是否存在巨噬细胞，及其调控心脏功能分子机制，尤其对心脏传导系统的影响尚不清楚。最新报道显示，心脏组织中常驻巨噬细胞，明确了其在心脏正常传导系统起着重要的调节作用，这给以巨噬细胞为靶向治疗带来新的希望，更新心脏传导系统异常治疗策略，优化心律失常防治措施。 一、心脏组织中巨噬细胞再定义 心血管组织器官中巨噬细胞早前被认为来源于循环血中单核细胞，传统认为巨噬细胞可清除体内细菌病毒和寄生虫感染及体内细胞残渣碎片；循环中及静止下巨噬细胞提供包括心脏在内多个器官免疫保护。研究表明心脏中巨噬细胞参与炎症反应病理过程，在疾病状态下激活和增殖，发挥病理生理作用。最近研究发现心脏组织中常驻巨噬细胞，在心脏稳定状态下发挥着作用，并且具有强大再生能力及器官特异性。早期来源于卵黄囊及胚胎期的肝脏，骨髓造血细胞开始，组织中胚胎期来源巨噬细胞被骨髓中新生成巨噬细胞所取代。心脏组织常驻巨噬细胞参与机体对心肌缺血后炎症调节和心肌梗死后重构过程。这些发现重新定义了心脏组织中常驻巨噬细胞功能。 二、心脏中常驻巨噬细胞与传导系统 心脏传导系统由一群特殊细胞组成，肩负触发心肌细胞电活动和传导功能，窦房结发放冲动，主导心脏跳动频率，房室结连接着房室之间传导；传导系统任何异常均能影响到心脏节律和功能，导致不同程度的房室结传导阻滞甚至完全性房室传导阻滞，需要安装永久起搏器来防治晕厥，保证活动耐量不降低及阻止循环崩溃。 Hulsmans等发现，不但正常左室心肌中存在大量巨噬细胞，而且房室结末梢、房室束中也集聚大量巨噬细胞，房室结中巨噬细胞平均细胞表面积与左心室游离壁相当。这些巨噬细胞并非来自循环系统，并且有明确解剖学聚集证据。进一步，在人体尸体解剖得到相同结论，巨噬细胞在人房室结中聚集多于工作心肌细胞；在传导系统中有和左心室同样的巨噬细胞富集的基因表达，参与心电活动传导。 健康心脏中常驻巨噬细胞形如纺锤状，散在分布于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞之间，除了参与心脏损伤修复过程，在心脏稳定状态下，巨噬细胞在心脏组织传导系统中有明确作用。房室结和左心室巨噬细胞具有离子通道表达及参与物质交换功能。巨噬细胞对窦房结、房室结传导起着重要调节作用。缺少巨噬细胞会导致房室结传导阻滞，此作用独立于自主神经调节。常用药物如异丙肾上腺素、肾上腺素、阿托品等无法改善此类房室传导阻滞。糖尿病炎症损伤导致常驻巨噬细胞分泌白细胞介素，通过其旁分泌方式影响电活动稳定性，从而诱发室性心律失常。 三、心脏中巨噬细胞与缝隙连接蛋白（connexin，Cx） 在心脏房室结传导过程中，巨噬细胞、巨噬细胞与房室结细胞及急性巨噬细胞损伤均能导致心脏传导系统异常。因此，心脏巨噬细胞如何与心脏传导细胞发生联系呢？Hulsmans等发现巨噬细胞与传导细胞之间由Cx43形成缝隙连接，连接心肌细胞基质和相邻细胞，从而保证他们之间信息交互。包括免疫细胞在内多组织均表达Cx43。Cx43是心肌细胞与心肌组织中巨噬细胞电传导解剖接触位置，巨噬细胞通过细胞间缝隙连接Cx43与心肌细胞进行电耦合。 细胞内记录表明巨噬细胞和心肌细胞通过Cx43联合在一起，这种不同细胞之间结合易化生物电传导。心脏左、右心室游离壁及房室结均表达Cx43，免疫荧光法显示在心肌细胞和巨噬细胞中具有点状连接，说明在房室结末梢细胞间缝隙连接是细胞之间信息交流桥梁。电子显微镜从微观角度进一步证实房室结中常驻巨噬细胞膜和心脏传导系统细胞膜之间接触，这些都说明传导系统和房室结中常驻巨噬细胞存在明确的解剖关联。 心电生理全细胞膜片钳记录发现，稳定心律与心肌细胞膜静息电位和动作电位密切相关。巨噬细胞静息膜电位-35~-3 mV，参与心肌细胞去极化。单独巨噬细胞无自发电除极，将巨噬细胞与新生小鼠心肌细胞一起培养后，第3天可记录到巨噬细胞膜与心脏细胞同步动作电位。与心肌细胞相联巨噬细胞，其中23%静息膜电位较其他的巨噬细胞更负，23%有不规则去极化。巨噬细胞去极化直接与其耦合心肌细胞一致。抑制CX43缝隙连接在单独巨噬细胞中不能引起膜电位变化，但削弱了二者之间联系。在巨噬细胞和心肌细胞之间建立心电相互作用模型中，发现当两种细胞发生耦合时，加速心肌细胞膜电位去极化，缩短动作电位，减少心室肌心电活动折返，提高房室结传导频率，易化静息状态下膜电位的除极，加快房室结传导。 心脏传导系统中巨噬细胞通过缝隙连接蛋白Cx43与心肌细胞发生电耦合，心肌细胞电生理趋于优化，利于房室结传导。抑制或敲除缝隙连接蛋白Cx43，可阻滞房室结传导，在体表心电图表现为房室文氏传导阻滞现象，PR间期逐渐延长，这些表明Cx43在房室结传导过程中起很大作用。在先天性缺乏巨噬细胞心肌组织中，观察到房室结传导细胞PR间期延长和房室结不应期增加。 心脏组织中常驻巨噬细胞通过Cx43耦联心肌细胞，达到与心肌细胞同步去极化；巨噬细胞可降低心肌细胞的膜电位阈值，加速复极，光刺激下光敏感通道蛋白2巨噬细胞提高了房室结传导，而巨噬细胞缺乏缝隙连接蛋白Cx43或先天性缺乏巨噬细胞会导致房室结传导延迟。 心脏巨噬细胞不但在一定程度上影响心脏传导系统形成，及其对损伤反应能力，比如缺氧或感染，同时存在于心脏传导系统起搏点，如窦房结，调控心脏起搏和功能；并随年龄增长，渐次被纤维化组织所取代。因此，不同年龄巨噬细胞分布和功能差别，正好解释了年龄大的个体中窦房结、房室结的纤维化更普遍的现象。 四、巨噬细胞参与心脏重构 如何理解心脏常驻巨噬细胞在心脏传导系统和正常心脏节律中作用假说，需要清楚心脏常驻巨噬细胞在心脏重构中所起的作用。心脏在心肌梗死、高负荷等应激状态下，血液中单核细胞进入心肌细胞组织中分化成巨噬细胞，同时心脏组织中常驻巨噬细胞也进行原位增殖。促炎性细胞因子对心肌细胞肥大、纤维增生等起到很大作用。心肌应激下，细胞基质沉积是驱动心肌纤维化事件的关键。而心肌组织中常驻巨噬细胞在触发纤维化及抑制纤维化中均起到作用。心肌细胞与非心肌细胞间信号传导在心脏重构形成及进展中起到非常重要的作用，而心脏中常驻巨噬细胞担负着这个信号连接作用。 不同疾病及生理状态，巨噬细胞对心脏传导系统有着不同免疫调节功能。尽管心脏中巨噬细胞影响心律突破了传统观点，但在心肌重构过程中，巨噬细胞所起作用仍有许多值得探讨的问题。巨噬细胞在维持心脏稳定功能状态中发挥着重要作用，尤其在心脏传导系统中。因此，巨噬细胞对心脏传导系统易化调控作用，将对心律失常病因学探究及治疗策略选择具有重要意义。 参考文献【略】 心内空间 一起分享医学的点滴 |
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