 免疫治疗使脑转移患者获益，还要从临床试验结果加以验证，在NSCLC免疫治疗的临床研究中，虽然绝大多数并未排除脑转移患者，但对纳入的脑转移患者进行了严格的限定，要求无需使用激素治疗，或排除有症状脑转移和癌性脑膜炎的患者。 我们从I期、II期和III期临床试验分别来看研究结果。 I期临床试验 -NSCLC免疫治疗- 对于I期临床试验，CheckMate012是一个I期多队列临床研究[12]，其中一个队列针对脑转移患者，纳入≥1个无症状CNS转移，未进行局部治疗的NSCLC接受Nivolumab治疗，入组的12例患者中1例获得完全缓解（complete response, CR），1例获得部分缓解（partial response, PR），ORR为16.7%，中位OS为8.0个月，中位PFS为1.6个月。 Nivolumab对于无症状脑转移NSCLC患者有获益趋势。 II期临床试验 -NSCLC免疫治疗- 对于II期临床试验，一项针对未经治疗、至少1个5 mm-20 mm无症状的脑转移灶非小细胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1表达≥1%）的单臂Pembrolizumab临床研究显示[13]，18例NSCLC患者中，6例（33%）患者达到颅内缓解。 Pembrolizumab对未经治疗的无症状脑转移NSCLC患者有获益趋势 III期临床试验 -NSCLC免疫治疗- 对于III期临床试验，汇总三项临床研究CheckMate 017（III期研究）、CheckMate 057（III期研究）、CheckMate 063（II期研究）分析Nivolumab治疗伴有脑转移的NSCLC[14]。  这三项研究总共纳入971例患者，对于Nivolumab组544例患者，其中脑转移患者46例，多西他赛组427例，其中脑转移患者42例。 对脑转移患者进行亚组分析发现，Nivolumab组和多西他赛组3个月出现脑转移新病灶的比例为7%和12%。  6个月出现脑转移新病灶的比例分别为13%和17%。  中位OS分别为8.4个月和6.2个月。  Nivolumab与多西他赛化疗相比，治疗无症状稳定和经治脑转移有提高OS和降低颅内新病灶发生的趋势。 对于III期临床试验，还有一项分析Atezolizumab对比多西他赛治疗经治脑转移NSCLC患者的OAK研究[15]，脑转移入组要求是无症状、既往局部治疗稳定。 对于Nivolumab组425例患者，其中脑转移患者38例，多西他赛组427例，其中脑转移患者47例。  Atezolizumab对比与多西他赛治疗脑转移患者可以降低39%的疾病进展风险，减少46%的死亡风险[16]。Nivolumab与多西他赛化疗相比，治疗对于无症状、既往接受局部治疗稳定的脑转移患者有OS获益。 从临床试验中我们能看到预期的疗效获益，但是入组的患者人数较少， 需要更多的数据加以验证。 古斯塔夫医学中心纳入2012年11月至2018年5月来自5家法国中心和1家荷兰中心接受免疫治疗的NSCLC患者[17]。  回顾性分析基线伴/不伴脑转移的NSCLC患者在接受免疫治疗后的ORR、OS、PFS等结果，基线未伴脑转移和伴脑转移患者的ORR分别为22.7% vs 20.6%，颅内ORR(伴有活性脑转移)为27.3%，颅内病灶的响应率高于整体响应率，同时也发现基线伴脑转移患者较基线不伴脑转移患者更易发生颅内PD，活性脑转移患者较稳定脑转移患者更易发生颅内PD。 参考文献 [12] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038. [13] Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016, 17(7): 976-983. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30053-5. [14] Jonathan WG, Lucio C, Everett EV, et al. Nivolumab in patients with advanced NSCLC and central nervous system metastases. J Clin Oncol, 2016, 34 (suppl): abstr 9038. [15] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicenter randomized controlled trial. Lancet, 2017, 389(10066): 255-265. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32517-X. [16] Barlesi F, Park K, Ciardiello F, et al. Primary analysis from OAK, a randomized phase III study comparing atezolizumab with docetaxel in 2L/3L NSCLC. Ann Oncol, 2016, 27(Supple 6): vi552-vi587. [17] L Hendriks, et al. 2018 WCLC, abstract MA08.09. 作者：李峻岭 |
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