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“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”，2019ASCO年会在众人翘首中拉开大幕，重磅研究纷纷上线，冲击着医者们的视听。本次大会上如何改善冷肿瘤对免疫治疗的疗效依旧是研究热点，绝大多数晚期结直肠癌和胃癌都属于冷肿瘤，免疫治疗反应差，因此探讨如何通过免疫联合治疗来改善冷肿瘤疗效的研究层出不穷，然而一直没有可圈可点的阳性结果。6月1日的肿瘤免疫治疗壁报讨论专场，来自日本东部癌症中心的Shota Fukuoka教授汇报了一项免疫联合治疗Ⅰb期REGONIVO研究的结果（摘要2522），引起与会者瞩目。该研究采用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗微卫星稳定（MSS）占绝大多数的晚期胃癌（GC）和结直肠（CRC）患者，客观缓解率达40%，疾病控制率达88%，总的中位无进展生存期达6.3个月，为晚期GC和CRC的免疫联合治疗带来了无限希望。 Abs 2522. 开放标签的剂量发现和剂量扩展Ⅰb期研究（REGONIVO, EPOC1603）：瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌或结直肠癌 Shota Fukuoka教授在现场讨论（中） 研究背景 免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)或肿瘤相关巨噬细胞(TAM)可能与抗PD-1/PD-L1抑制剂(A-PD1)治疗耐药相关。瑞戈非尼是血管生成和致癌激酶的有效抑制剂，能减少肿瘤模型中的TAM。小鼠模型中，瑞戈非尼联合A-PD1显示出显著的抑制肿瘤生长作用，优于二者单独治疗。 研究方法 这项研究中招募的是既往接受过治疗的晚期GC和CRC患者。剂量爬坡阶段瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗评估最大耐受剂量(MTD)，队列扩展阶段进一步确定安全性和疗效。瑞戈非尼为80~160 mg，每日1次，使用3周休1周，纳武利尤单抗 3mg/kg每2周静脉注射。主要研究终点是第1周期(4周) 内的剂量限制毒性(DLT)，以评估MTD和推荐使用剂量。 研究结果 截至2018年10月共招募了50例患者 (25例GC，25例CRC)，既往中位治疗线数为3(2~8) （表1)。所有患者中，仅1例为MSI-H型，为肠癌患者。其余49例均为MSS型。剂量爬坡队列中，观察到瑞戈非尼 160 mg时的3个DLT，包括3级皮疹，结肠穿孔和蛋白尿，80 mg或120 mg剂量未见到DLT。瑞戈非尼 120 mg剂量扩展队列中，因3级皮肤毒性较多见，剂量减少到80 mg。总体人群中，常见(＞5%)≥3级治疗相关不良事件为皮疹(12%)、手足皮肤反应(10%)和蛋白尿(12%)（表2、3）。 表1. 患者特征 表.2 DLT和MTD 表3. 治疗相关不良事件 中位治疗持续时间6.1个月（图1），20例(40%)患者观察到客观治疗反应，其中11例为MSS GC，8例为MSS CRC，1例为MSI-H CRC。GC的客观缓解率（ORR）为44%（11/25），CRC的ORR为36%（9/25），其中MSS CRC的ORR为33%（8/24；图2）。7例既往曾接受过A-PD1治疗的GC患者中有3例获得部分缓解（PR）。 图1. 治疗持续时间 图2. 肿瘤最佳治疗反应的瀑布图 所有患者的中位无进展生存（PFS）为6.3个月，CRC和GC分别为6.3个月和5.8个月（图3）。对9例GC患者治疗前和治疗后的活检标本行流式细胞学检查发现，瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗后获PR的患者CD45RA-FoxP3hi效应Tregs比例降低（图4）。1例HER2阴性的GC患者，纳武利尤单抗单药治疗后疾病进展，CD45RA-FoxP3hi效应Tregs升高，经瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗后该值下降。 图3. 无进展生存 图4. 流式细胞学分析治疗前后9例GC肿瘤标本中的浸润淋巴细胞 研究结论 瑞戈非尼80 mg联合纳武利尤单抗安全性可控，在MSS GC和CRC患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，将作为未来研究中的优选剂量，Treg可能作为治疗获益的临床标记物。上述结果需进一步研究验证。 以不同作用机制的药物组合出新方案Geraldine Helen O'Sullivan Coyne教授现场点评 Geraldine Helen O'Sullivan Coyne教授现场点评 来自NIH/NCI的Geraldine Helen O'Sullivan Coyne教授对这一研究进行现场点评。这项由Fukuoka教授及其同事开展的Ⅰb期研究主要在日本的多家医学中心进行，探讨瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌和结直肠癌的作用。支持这项研究的临床前数据显示，瑞戈非尼对肿瘤相关巨噬细胞有影响，能够抑制巨噬细胞在肿瘤内的浸润与分化，而且研究还显示当瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合时，抗肿瘤活性得到增强。正是基于这些研究数据，开展了这项3+3设计的研究，剂量爬坡研究中瑞戈非尼采用了3个剂量水平，从基础剂量80 mg迅速增加至160 mg，纳武利尤单抗则采用固定剂量每2周使用1次。完成剂量爬坡研究后，进入队列扩展研究。这项研究总共纳入了50例患者，剂量爬坡阶段14例，扩展阶段纳入36例，剂量限制性毒性发生于160 mg剂量水平，120 mg时出现最大耐受剂量（MTD），主要表现为较高的皮肤毒性发生率，因此在队列扩展研究阶段，瑞戈非尼剂量水平减至基础剂量80 mg。发生率超过10%的不良反应包括蛋白尿、皮疹和手足皮肤反应，不过这些不良反应较为容易恢复。 从瀑布图可以看出，研究中总的治疗反应率为40%，其中PR 1例，CR 1例，疾病控制率达到88%，所有患者的中位PFS为6.3个月，晚期结直肠癌的中位PFS为6.3个月，晚期胃癌为5.8个月。中位治疗持续时间为6.1个月。与既往所有相关研究相比，这些结果肯定地提示了瑞戈非尼与纳武利尤单抗二者联合治疗活性的增加，既往瑞戈非尼单药或是纳武利尤单抗单药治疗胃癌和结直肠癌从未达到过如此的疗效。这项研究还努力获取了更多相关数据，研究中对9例胃癌治疗前后的标本进行了流式细胞学分析，发现对瑞戈非尼+纳武利尤单抗治疗有反应的患者，治疗后Treg细胞数量较治疗前减少，提示Treg升高可能与疾病进展相关。 这项ⅠB期研究中只对瑞戈非尼有限的几个剂量水平进行了研究，但却得出了全面的剂量研究结果并确定了可以用于进一步研究的联合使用的药物剂量。研究显示了持续的治疗反应结果，这一结果对探索临床获益的标记物有提示作用。随着瑞戈非尼的广泛应用，临床医生对瑞戈非尼的耐受性已非常清楚，因此在临床实践中可以很快地调整好药物剂量。正如在其他分子研究中所看到的，这项研究还需要对生物标记物做进一步分析。我们非常期待有关方面的研究结果更新、瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗方案的更新以及相关研究结果的更新。 Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib plus Nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): an open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). ASCO, 2019, abstract 2522. |
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