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基因Talks 如果PD1抑制剂是广谱免疫药，那么广谱靶向药是什么？ 应该是TRK抑制剂吧，已经提交上市申请了。 TRK基因融合较为罕见，所有肿瘤都有吗？ TRK变异几乎存在于所有肿瘤中，但是发生率较低。平均5000人中才有1人。现在报道的数据显示，所有肿瘤的TRK融合发生率为0.21%。 哪些肿瘤患者会发生TRK基因融合呢？ 常见肿瘤一般发生率较低：0.5%~3%，罕见肿瘤一般发生率较高：80~90%。 TRK抑制剂这么牛，它的耐药机制如何？ 目前临床已经发现了TRK抑制剂的耐药机制，并针对耐药位点研发了二代TRK抑制剂，精准医疗的发展速度，已经超出了想象。 上下滑动查看 TRK 生物学意义 神经营养因子受体激酶（Neurotrophin receptor kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。[1] 3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。[1] 总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。 TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/MAPK/ERK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。 TRK 临床意义 NTRK的融合可以通过各种诊断方法来检测，同时还会检测到许多其他的基因畸变（除了基因融合以外的，比如蛋白过表达，单核苷酸变异，插入/缺失，拷贝数变异等）和提供潜在的治疗选择。 TRK 的发病率 虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。 所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%[2,3]； 在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌； 其他成人和儿童癌症发病率低，包括脑癌（胶质母细胞瘤 [2.8%]，胶质母细胞瘤瘤，星形细胞瘤），结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。
当前 TRK 药物及适应症[4-6] 重点：当前并没有FDA批准的TRK药物！！！（FDA已经受理，相信不久就会上市） TRK特异性抑制剂： ✦ Larotrectinib[4]：FDA突破性治疗认定，正在审查； ✦ LOXO-195[5]； ✦ PLX7486； TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂： ✦ Entrectinib[6]：FDA突破性治疗认定； ✦ TPX-005[7]； ✦ DS-6051b； 可能针对TRK融合的非特异性 TKIs： ✦ 卡波替尼，Cabozantinib ✦ Sitravatinib ✦ Merestinib TRK 的总结 检测方法和平台： 方法学：1，基于组织学的NGS检测方法；2，pan-TRK的 IHC 检测方法[8]： ✦ 一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合； ✦ IHC仍处于临床研究阶段，没有商业上可用的诊断测试； ✦ 每个检测选项需要提前进行沟通，与你的病理学医生或首选的实验室讨论检测方案，以安排最好的检测并了解结果。 商业上可用的NGS检测 panel： 该图显示的是美国的一些基因检测公司设计研发的NGS panel，比如： Foundation Medicine：315基因，包括NTRK1/NTRK2在内的28基因融合； Foundation Medicine：406基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的265基因融合； Knight Diagnostic Laboratories：包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的20基因融合； Caris Life Sciences：592基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合； Neogenomics：包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的5基因融合； OmniSeq：144基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合； Sirona Dx：52基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3在内的23基因融合； PathGroup：160基因，包括126基因融合； Cancer Genetics：随意的融合分析可供选择； Tempus：1700基因，包括NTRK1/NTRK2/NTRK3融合； Thermo Fisher：52基因，包括23个驱动融合基因，涵盖30个融合基因位置； Illumina：170基因，包括所有NTRK融合。 国内基因检测市场，一般上市2年及以上的NGS panel，基本都不会覆盖所有NTRK的融合区域，一方面是NTRK药物是近两年火起来的，NTRK靶点也是近两年火起来的；另一方面是关于NTRK融合的 partner gene有哪些及断点的位置报道较少，TPM3-NTRK1、LMNA-NTRK1、ETV6-NTRK1、VCL-NTRK2、AFAP1-NTRK2、ETV6-NTRK2、 ETV6-NTRK3的融合是临床常见的靶点，当然还有很多新的报道的融合位点。 参考文献 1. Amatu A, et al. ESMO Open. 2016;1:e000023. 2. Gatalica Z, et. al. AACR-NCI-EORTC 2017. Abstract A047. 3. Hyman DM, et al. ASCO 2017. Abstract LBA2501. 4. Drilon A, et al. N Engl J Med. 2018;378:731-739. 5. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2017;7:963-972. 6. Drilon A, et al. Cancer Discov. 2017;7:400-409. 7. ClinicalTrials.gov. NCT03093116. 8. Hechtman JF, et al. Am J Surg Path. 2017;41:1547-1551. |
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