【专家论坛】结直肠癌寡转移理论的一些思考

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      从2016年ESMO指南提出结直肠癌的寡转移概念3年多的时间，有很多临床医生使用寡转移标准指导临床，例如，大家在病例讨论时可能都会谈到，这个病人小于5个病灶，属于寡转移，应该积极治疗，这个大于五个病灶，非寡转移，不应该积极治疗。但是最新的治疗理念与寡转移的标准存在不一致，我们在临床实践中，超过5个病灶或者超过2个器官的患者也在积极手术。因此寡转移对临床实践是否有指导意义？如何正确认识结直肠癌寡转移？北京大学肿瘤医院邢宝才教授围绕结直肠癌寡转移理论从3个方面提出了自己的一些思考：

1、 寡转移理论的由来及其定义；

2、 关于寡转移定义与理论的一点思考；

3、 结直肠癌肝转移的合理治疗策略。

邢宝才教授

医学博士、教授

主任医师

博士研究生导师

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任

外科教研室主任

寡转移理论的由来及其定义

       2010年在cancer research上发表了一篇文章中提到，早在1829年，Recamier提出了“转移”（Metastasis）的概念；1858年，德国病理学家Virchow根据乳腺癌患者的尸体病理解剖提出肿瘤机械性转移理论；1889年，Paget提出了经典的“种子与土壤”的理论。之后肿瘤领域的研究非常多。

         而对于结直肠癌里程碑意义的寡转移理论是1995年，Hellman在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上提出的寡转移的概念。他提出肿瘤转移的理论变迁，也就是德国病理学家提出的机械性转移的Halsted理论，认为肿瘤的扩散和转移是有序的，从原发灶到淋巴结到远处转移，最初乳腺癌的治疗，从局部切除到扩大根治则基于此理论。随后肿瘤系统假说推翻了以上理论，即认为临床可见的肿瘤是系统性疾病的表现，肿瘤转移并非机械性的，早期就有淋巴结转移和血行转移；至今天关于肿瘤转移的较新理论是1995年提出的连续系统辩证法理论，认为癌症从局部疾病延伸到系统性疾病，具有许多中间的状态，转移是肿瘤大小和肿瘤进展的表现。

       这些就是关于转移的认识的变迁。给我们的提示是，在临床上不同的肿瘤，发生转移的可能性和方式是不一样的，例如有些肿瘤容易转移，有些肿瘤不容易转移；其次并不是有转移的病人预后都不好。具备一定特点的转移性肿瘤，采取局部治疗，不仅可以长期生存，甚至可以达到治愈。这些特点包括（1）种子要好；（2）是好发的转移土壤；（3）不要负荷太大。跟胰腺癌不一样，肠癌就符合了这3个重要条件。

      也基于此，Hellman提出假说，肿瘤本身从局限阶段进展至中间阶段，最后至广泛侵袭、转移阶段；就转移来说，从微转移到寡转移最终到广泛转移。因此寡转移的状态是指肿瘤细胞出现了转移特征，但转移部位和数量局限，针对转移灶的局部治疗有治愈肿瘤的可能。因此寡转移是指肿瘤转移过程中的一种中间状态。它是介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间生物侵袭性较温和的阶段。在这个阶段中，原发性肿瘤只引起少数局部的转移性肿瘤。

      2011年Hellman教授进一步指出，转移的发展有一个中间状态，就是转移到某些特定的器官，或者转移数目有特定的限制。这个假设的临床意义就是，对于这些寡转移的患者，局部的临床治疗是有意义的。自从结直肠癌肝转移经过手术治疗后取得很好的效果，这个假设变得更为明显了。

       2016年ESMO指南提出结直肠癌寡转移，概括起来有4个核心信息：

1、寡转移特征是肿瘤转移的数目和部位局限；

2、寡转移的特征：转移部位≤2个（偶尔3个），总的转移数目≤5个（偶尔更多）；

3、转移主要是内脏器官，偶尔在淋巴结，其受累部位包括肝，肺，腹膜，淋巴结，卵巢；

4、有其他部位的转移，如骨，脑的多发转移，可能也有局部毁损的机会，但这些患者预后很差，毁损治疗只是为了改善症状，这些患者不应纳入寡转移的分类中。

       这些描述对于我们理解寡转移有重要意义。临床上划分寡转移的目的和意义是为了让大家明确，寡转移状态不是广泛的转移，寡转移患者通过局部治疗可能达到治愈或长期生存，属于寡转移的病人应该争取在初始诊断或全身系统治疗后，选择局部治疗，以争取达到NED状态。

       因此， 2016ESMO指南制定了寡转移治疗的流程图，将切除与消融列入了治疗的流程；对于寡转移的患者，即使手术风险很大，手术很困难，也应该积极手术；如果不可手术切除，也应该探寻切除联合消融或SBRT等局部治疗手段的联合局部治疗；对于寡转移的病人，应该争取获得R0或NED，即无瘤状态。

关于寡转移定义与理论的一点思考

       从前面的介绍可知，寡转移的状态是存在的，但临床上按寡转移目前的定义划分可能带来问题，例如非寡转移是否就是广泛转移？非寡转移，进行局部治疗就没有机会治愈或长期生存吗？非寡转移，初始诊断时可切除，或转化治疗后可通过切除或局部治疗达到NED，不应选择局部治疗吗？

      具体可能表现为以下问题：如单纯肝转移灶>5个，属于非寡转移，是不是不应该手术？肝转移灶5个，有一个肺转移灶，是不是不应该做肝转移切除？除肝转移，还有其他一个以上部位（肺，淋巴结）存在转移，是不是不应手术？

       因此基于寡转移目前的定义，我们提出疑问。目前结直肠癌，寡转移的定义是否合适？寡转移一定能长期生存吗？非寡转移一定没有长期生存机会吗？

       寡转移的定义主要包含两个内容：转移灶≤5个，转移的器官≤2个。以肝转移数目对于预后影响认识上的变迁为例，随着时间的推移、有效药物增加、治疗手段增加、治疗理念进步，结直肠癌肝转移数目对选择局部治疗的影响在逐渐淡化，临床上也从单发病灶切除，到肝转移数目≥2-3个，再到肝转移数目≥4个，直至肝转移数目≥10个，均进行切除。

       2006年在J Gastrointest Surg发表的一篇文章强调肝转移数目≥4个结直肠癌患者的预后，其五年的OS达到50.9%，五年的DFS达到了21.5%。这个结果，是一般姑息性治疗所达不到的，说明了非寡转移患者进行切除是有意义的。

        2017年发表在British Journal of Cancer上的另一篇文章，针对肝转移数目≥10个结直肠癌患者，其切除的五年生存率也达到了30%。

     北大肿瘤医院的数据也表明，多病灶手术切除例数也在增加，并取得了较好的生存结果。

         2018年美国纽约纪念医院发表了其10年生存结果，肝转移数目为1个的患者，10年生存率为22.8%；肝转移数目为2-4个的结直肠癌为21.0%；肝转移数目为5-10个的患者，10年生存率为13.0%；肝转移数超过10个的结直肠癌患者，10年生存率也有3.2%。以上这些资料证明，肝转移数目≥5个结直肠癌患者取得了与<5个转移灶患者相似的生存结果。2013年发表的一篇研究中的一句话可以很好的解释这个现象，对于评价肿瘤的生物学行为，相比肿瘤转移的数目，肿瘤对于化疗的反应性更为重要。

       因此，肝转移数目多是预后不良因素，但不应作为是否手术或局部治疗的绝对标准；肿瘤负荷它包含肿瘤大小，数目，分布等，数目只是一方面； 肝转移切除后的预后取决于综合的肿瘤生物学行为：肿瘤数目多，不一定生物学行为差；肿瘤数目少，不一定生物学行为好。

       寡转移的定义的另一个内容是转移的器官≤2个，接下来我们谈谈寡转移的器官问题。2014年一项纳入50个研究的回顾性研究指出，共计有23612例肝转移切除，其中35个研究报告了肝外转移的位置，包括有肺、淋巴结、腹膜或其他；2017年的一项回顾性也能就也指出，219例合并有肝外转移，同时切除了肝及肝外转移，包括的器官有肺、淋巴结、腹膜和卵巢。

       根据“种子-土壤”理论，肿瘤首先转移到好发的器官。肿瘤的寡转移，是不是应该局限于好发器官转移？好发转移器官以外的转移，是不是才预示着广泛性转移？

       从前面的回顾性分析我们知道，结直肠癌好发转移器官包括有肝，肺，淋巴结，腹膜，卵巢。这些好发器官的转移，是不是应该考虑还有寡转移可能，还应该局部治疗？寡转移单纯定义≤2个器官，是不是不够合理呢？

       从肿瘤的转移变迁我们知道，肿瘤要经过局限阶段到中间阶段，最后进入广泛侵袭、转移阶段。结直肠癌的转移首先转移到好发器官，经过一段较长的时间后，再转移到非好发转移器官。好发转移器官从我们最初认识的肝和肺，建议更新理念扩充至肝、肺、肝门淋巴结、腹膜以及卵巢，只要在这些好发器官的患者应纳入到潜在可切除治疗的范畴，而不应只考虑姑息治疗。

       因此，在现阶段给我们带来新的思考，寡转移的理论是否成立？

       研究表明，初始不可切除患者的生存与初始可切除患者的生存相类似，一样可以取得很好的结果。2016年发表于Journal of surgical oncology的研究表明，结直肠癌患者存在肝外肺转移，手术后五年生存率为41.2%，淋巴结转移患者，手术后五年生存率为17.1%，腹膜转移患者，手术后五年生存率为41.2%，其他转移的患者，手术后五年生存率为41.2%，结直肠癌患者肝转移合并肝外转移切除后，可以获益。

        纽约纪念医院超过10年1211例病例的回顾，10年的OS达到了24.4%，10年的DFS达到了21.0%；北大肿瘤医院的回顾性研究也获得了相似的结果，10年的OS为27.3%，10年的DFS达到了20.1%。也就是说针对结直肠癌患者来说，进行切除，大约1/4的患者可以获得临床治愈的结果，证明结直肠癌寡转移状态的存在。

       针对寡转移状态的治疗策略应该考虑为：可以切除的肿瘤，即使手术很复杂，手术风险较大，也要积极切除治疗，甚至可以考虑肝移植；不可切除的肿瘤，要积极考虑切除联合消融，或SBRT的方法。目前临床上认为不一定是寡转移状态的患者，但有局部治疗机会，也应该积极尝试局部治疗，为以后精准划分寡转移提供依据。

       基于以上，结直肠癌有寡转移状态是存在的，但目前是否能够精准定义寡转移呢？

      众所周知，转移性结直肠癌预后的影响因素包括有：转移的部位、转移的数目、原发肿瘤的位置、基因状态和化疗的反应性。

       在初始诊断转移性结直肠癌的时候，我们能够根据疾病的一些特点，分出哪些病人的转移属于中间状态，哪些人属于广泛性转移。对于处于中间状态的病人，应该积极应用局部治疗达到R0或NED。但是在初始检查时，转移数目和器官不能全面准确反映病人是否是寡转移，还需要检查患者的RAS，BRAF状态。还有肿瘤的化疗的反应性是影响病人是否选择局部治疗的重要影响因素。

       因此寡转移理论的理论价值可能远远大于其临床应用价值。我们认为转移性结直肠癌存在寡转移状态，但需要精准认识转移性结直肠癌的生物学行为。但到目前为止，在现有手段和技术下，还不能精准认识寡转移或者非寡转移。

       一篇发表于2018年的文章中指出，能安全地贯彻这些概念，融合进新的治疗策略的最核心要求，就是能发现区分寡转移/非寡转移的早期标志物。但是现阶段，我们没有可靠的标志物。某特定肿瘤的寡转移的判断，仅仅局限于转移灶治疗后是否能长期生存或治愈。因此，必须进行回顾性研究，分析这些问题，评价候选的标志物如：病理上肿瘤生长模式，ctDNA水平，免疫组化等。患者将根据这些术后的分析进行分层，更好的确定为寡转移或非寡转移。

结直肠癌肝转移的合理治疗策略

       针对初始诊断的结肠癌肝转移必须进行分类。此类患者的治疗目标就是是否可切除，因此分类应围绕是否可切除进行，分为可切除、潜在可切除和广泛转移，而不能单纯的分为寡转移或非寡转移。

       实际上，对于结直肠癌肝转移认识经历了很长的变迁过程。从最初七十年代认为出现结直肠肝转移已进入晚期，需要进行姑息治疗，到2010年代提出要进行个体化治疗，经过了一个很长的时间。

       现在，在治疗结直肠癌肝转移患者时，必须要遵循以下原则。首先进行精准的基线评估，包括有CRS评分、基因状态、原发灶的位置，动态评估还要包括肿瘤学行为评估。可切除的评估要包括肝转移的数目、位置和大小，CEA，LN，以及发生转移的时间。经过基线评估后的结直肠癌肝转移患者再进行MDT讨论。

       因此，总结结直肠癌肝转移的治疗策略，首先应考虑外科学评估，根据外科学评估分为可切除、潜在可切除和广泛转移。在进行了外科学评估后，跟着进行肿瘤学评估。外科学可切除的患者，肿瘤学评估也是可切除的，可直接手术； 外科学可切除的患者，肿瘤学评估不可切除的，先进行新辅助治疗；外科学评估潜在可切的，全部先做转化治疗，再评估手术的可能性；评估为广泛转移的患者，考虑全身化疗或BSC。要指出的是，临床上很多潜在可切除都被划分为广泛转移，没有获得局部治疗的机会。

       综上所述，结直肠癌肝转移具有特殊的生物学行为（种子好），R0/NED的局部治疗给肝转移病人带来长期生存或治愈，对于有机会局部治疗的病人，应该积极在合适的时机，选择合理的局部治疗手段进行局部治疗。寡转移的定义内涵，指南和临床实践存在不一致，目前寡转移/非寡转移的划分，其理论价值远远大于临床应用价值。未来，如何定义生物学行为层面的寡转移，需要进一步研究。