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作者：骆煜 金文婷 马玉燕 审阅：胡必杰 潘 珏 一、病史简介
女性，30岁，安徽人，2018-11-19入中山医院感染病科 主诉：咳嗽、咳痰4月，发热2周 现病史： 2018-07 患者出现咳嗽、咳黄白痰，无发热、盗汗、消瘦、咯血等。2018-07-06 胸部CT示双肺上叶纤维结节伴左肺上叶支气管扩张，至上海某三甲医院就诊，予支扩养阴颗粒、福多司坦片治疗，咳嗽、咳痰无明显好转。 2018-11-03 患者出现低热（最高37.5度），仍有咳嗽、咳痰，就诊黄山市某医院，查WBC 11.02*10^9/L，NE 80.6%，CRP 77.79mg/L，PCT 0.15ng/ml，ESR 37mm/H，痰涂片及培养阴性，胸部CT示左肺下叶炎症伴实变，左肺上下叶多枚小结节影，上叶局部支气管扩张。予阿莫西林/克拉维酸+多西环素抗感染治疗。 2018-11-07 复查WBC 14.30*10^9/L，NE 82.2%，CRP 32.27mg/L，ESR 51mm/H。行支气管镜检查示：左侧各叶段支气管粘膜明显水肿，管腔通畅未见新生物，左肺下叶基底段刷检未见异型细胞、灌洗液未见异常。11-07改为莫西沙星抗感染，咳嗽咳痰症状无明显好转。 2018-11-16 复查WBC 7.65*10^9/L，CRP 9.38mg/L，ESR 25mm/H。胸部CT示：左下肺多发感染性病变，肺TB不除外，左肺上叶前段局限性支气管扩张。 2018-11-19 为进一步诊治，收入我院感染病科。追问病史，患者发病前曾接触发霉物品。患病以来，胃纳、睡眠可，二便正常，体重无明显改变。
既往史及手术史：否认高血压、糖尿病等。否认肝炎、结核等。 二、入院检查（2018-11-19) 【体格检查】 【实验室检查】 血常规：WBC 6.12X10^9/L，N 69.6%，Hb 128g/L，Plt 188X10^9/L； 炎症标志物：hs-CRP 7.3mg/L，ESR 33mm/H，PCT<0.04ng/mL； 尿常规、粪常规：阴性 肝肾功能：ALT/AST 17/15U/L，白蛋白 38g/L，Scr 62umol/L； T-SPOT A／B： 0／0；血隐球菌荚膜抗原：阴性； 自身抗体：抗核抗体：颗粒型 1:320，抗SS-A抗体(+)，余均阴性； 肿瘤标志物：糖类抗原125 157.3U/mL，糖类抗原15-3 34.9U/mL，余均阴性； 特定蛋白：免疫球蛋白G 13.54g/L，免疫球蛋白E 19IU/mL，补体C3 1.02g/L，补体C4 0.33g/L，总补体测定39.6 IU/mL 甲状腺功能、心肌标志物、出凝血功能均正常； 血气分析：PaO2 92mmHg，PaCO2 40mmHg， SpO2 97%。
【辅助检查】 
三、临床分析 病史特点：患者青年女性，咳嗽、咳痰4月，发热2周，WBC、NE、ESR、CRP升高，腹部增强CT附见：左下肺多发结节病灶，部分融合实变，可见树芽征。抗感染治疗后热退但肺部炎症吸收不明显，疾病诊断和鉴别诊断考虑如下： 1、感染性疾病 社区获得性肺炎：患者虽然咳嗽咳痰时间较长，出现发热等毒性症状则为近2周，血常规提示白细胞及中性比高，影像学检查见大片炎症浸润影，提示本次急性加重为社区获得性肺炎，常见病原体为肺炎链球菌、支原体、衣原体等。但患者先后使用阿莫西林/克拉维酸+多西环素、莫西沙星等治疗后，效果欠佳，热退但咳嗽仍严重，肺部CT示炎症病灶吸收不明显，需要考虑其他病原体感染或合并其他感染的可能性。 肺分枝杆菌感染：包括结核和非结核分枝杆菌（NTM）：青年女性，出现慢性咳嗽、咳痰，伴发热，胸部CT示左下肺多发结节病灶，伴融合实变，抗感染治疗肺部病灶吸收不佳，需要考虑分枝杆菌病。患者入院查T-SPOT阴性，结核病可能性减少，但NTM肺病则不能除外，进一步明确或排除诊断有赖于肺活检的病原学和组织病理学检查。 其他病原体感染：主要是慢性且毒性症状不严重的感染，如肺隐球菌感染、诺卡菌感染等，均可表现慢性多发渗出炎症、结节病灶等，病情进展相对慢，有时也可出现发热、炎症标志物升高。本患者血隐球菌荚膜抗原阴性，可能性较小。病原学确诊也主要依赖于肺活检的病原学和组织病理学检查。
2、自身免疫疾病：患者入院查ANA及抗SSA抗体阳性，主要表现为咳嗽，痰少，无口干、眼干。本病胸部CT通常以间质性病变为主，与本例CT表现不符，可暂不考虑该诊断。 四、进一步检查、诊治过程和治疗反应 
11-23 结合影像学及mNGS结果，考虑NTM肺部感染，开始抗NTM治疗：阿奇霉素0.25g qd po+ 阿米卡星0.4g iv gtt qd+ 头孢美唑2g iv gtt q12h+ 米诺环素100mg q12h po 抗感染治疗，后因头晕、恶心、呕吐于11-26暂停米诺环素； 12-03 复查CRP 1.9mg/L，ESR 15mm/H，胸部CT：左肺下叶结节病灶较外院11-16片吸收，恢复口服米诺环素100mg q12h； 12-06 予以出院，继续阿奇霉素+阿米卡星+头孢美唑+米诺环素治疗。
出院后随访 2018-12-25 门诊加用口服利福布汀 0.3qd，3天后出现高热（39度），遂停用； 2018-12-29 查CRP<0.3mg/L，ESR 9mm/H，胸部CT：左下肺炎症，较2018-12-03进一步吸收； 2019-01-10 停头孢美唑，阿米卡星0.4g静滴改为肌注，继续口服阿奇霉素0.25g qd+米诺环素100mg q12h治疗； 分枝杆菌培养结果陆续回报：
2019-01-02肺组织分枝杆菌培养阴性（2018-11-20送检） 2019-01-03灌洗液分枝杆菌培养阴性（2018-11-20送检） 2019-01-04痰分枝杆菌培养阴性（2018-11-22送检） 2019-01-18痰分枝杆菌培养阴性（2018-12-05送检）
2019-02-14 胸部CT：左下肺炎症较2018-12-29片好转； 2019-04-17 胸部CT：左下肺炎症较02-14片进一步明显好转； 2019-05-04 因米诺环素缺货，改口服多西环素，方案为：阿奇霉素0.25g qd+ 阿米卡星0.4g qd+ 头孢美唑2g q12h+ 米诺环素100mg q12h； 2019-06-12 胸部CT：左肺炎症渗出病灶和结节病灶，基本消散，较04-17片相仿；患者无咳嗽咳痰症状， CRP<0.3mg/L，ESR 2mm/H，嘱患者停药，定期随访。
五、最后诊断与诊断依据 最后诊断： 左肺脓肿分枝杆菌感染 诊断依据： 患者青年女性，咳嗽、咳痰4月，发热2周，外周血白细胞、中性比及CRP升高，T-SPOT阴性，胸部CT示：左下肺多发结节病灶，部分融合实变，可见树芽征，外院抗感染治疗后体温平，炎症标志物基本降至正常，但肺部病灶未见吸收。我院支气管镜肺活检病理显示为小灶肉芽肿性病变，肺泡灌洗液及肺组织mNGS均检出“脓肿分枝杆菌核酸序列”。针对脓肿分枝杆菌的抗感染治疗（阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+米诺环素）获得较满意效果，咳嗽咳痰消失，CT随访肺部病灶逐渐吸收。虽然抗酸杆菌涂片及分枝杆菌培养结果均阴性，根据疾病过程、影像学改变、抗感染治疗反应和mNGS检测结果，故考虑该诊断。 六、经验与体会 非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterial，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群及麻风分枝杆菌之外的其他分枝杆菌菌种。其中，脓肿分枝杆菌属于快速生长分枝杆菌（rapidly growing mycobacteria，RGM）之一，培养时间通常在1周以内（与其他分枝杆菌相比生长很快）。 RGM最常见的感染部位是肺部感染（47%），主要由脓肿分枝杆菌引起（80%），平均年龄为55岁，其中70%的患者存在基础肺部疾病，胸部影像学显示50%以上的病例存在3个或以上肺叶受累。该患者年龄较轻，既往无肺部基础疾病，且肺部病灶以左肺下叶为主，容易出现误诊。在常规经验性抗感染治疗后效果不佳，需考虑不典型病原体感染可能。 NTM肺部疾病的诊断需由痰涂片、痰培养、支气管肺泡灌洗或经支气管镜活检等样本分离出NTM以明确。不同NTM菌种具有不同的药敏谱，所以分枝杆菌菌种鉴定具有重要价值，目前主要方法包括：高压液相色谱（HPLC）、商业化DNA探针以及mNGS技术。既往研究发现RGM通常在症状出现后2年以上才确诊，本例患者行痰涂片、痰培养、支气管肺泡灌洗及经支气管镜活检等多次分枝杆菌培养阴性，通过mNGS技术快速、高效地检出病原体为脓肿分枝杆菌，为后续治疗提供了可靠的依据。mNGS用于诊断结核和非结核分枝杆菌感染时，与其他很多细菌感染不同，检测到分枝杆菌核酸序列条数通常较少，但结合病史和影像学，常常能够反映为感染的病原体，本例BALF和组织活检，都有脓肿分枝杆菌核酸序列检出，因此可建立诊断。 目前缺乏针对NTM治疗的大规模临床研究，对于大多数NTM菌种的治疗尚无统一标准。该患者考虑为脓肿分枝杆菌引起的肺部感染，根据文献报道和我国NTM药敏结果，选用“阿奇霉素+头孢美唑+阿米卡星+米诺环素”四联治疗方案，初始治疗后病灶有所吸收，后选用“阿奇霉素+阿米卡星+米诺环素”三种药物联合治疗，2019年6月中旬复查病灶基本吸收，故停药（总疗程近7个月）。
参考文献： [1] Miao Q, et al. MicrobiologicalDiagnostic Performance of Metagenomic Next-generation Sequencing When Appliedto Clinical Practice. Clin Infect Dis. 2018 Nov 13;67: S231-S240. [2] Redelman-Sidi G, Sepkowitz KA. Rapidlygrowing mycobacteria infection in patients with cancer. Clin Infect Dis 2010;51:422. [3] Jarand J, Levin A, Zhang L, et al.Clinical and microbiologic outcomes in patients receiving treatment forMycobacterium abscessus pulmonary disease. Clin Infect Dis 2011; 52:565. [4] Wentworth AB, Drage LA, Wengenack NL,et al. Increased incidence of cutaneous nontuberculous mycobacterial infection,1980 to 2009: a population-based study. Mayo Clin Proc 2013; 88:38.
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