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6月14日上午，在沈阳召开的2019东北心血管病论坛（NCF）暨中国医师协会心血管内科医师分会（CCCP）年会上，大连医科大学附属第二医院杨东辉教授针对抗心律失常药物（AAD）临床应用中容易被忽视的一些问题，根据2018年EHRA/ESC/HRS/APHRS共识中的重点内容，结合自己丰富的临床经验，作了专题报告。 杨东辉教授在大会上作报告。 一. AAD的临床适应证 在使用AAD时要权衡用药的有效性、安全性，是否存在有证据的临床获益。目前AAD的适应证主要包括以下几方面：（1）缓解症状；（2）处理各种心动过速及各种心律不齐所致的失同步性，改善血流动力学状况；（3）防止各种心律失常演变为恶性心律失常：（4）预防ICD电风暴；（5）有抗凝指征的患者应用AAD后仍需抗凝治疗。 二. AAD的传统分类及局限性 AAD传统的四类分类法过于简单化，AAD药理机制和心律失常发病机制均较为复杂，传统分类对用药的指导性差，而且分类没有涵盖全部AAD。AAD的传统分类是基于对离子通道的作用，并不是抗心律失常药物本身的分类，因为大多数AAD存在多重作用，而且对离子通道的作用是基于正常心脏组织，在不同急慢性病理生理状态下的作用存在差异。此外，动作电位的延长机制复杂，有钠、钾、钙等多通道参加，故AAD传统分类具有较大的局限性。 近年提出新的AAD分类，将药物分为8类32种，比较复杂，较少应用。 三. AAD选择需注意的临床安全问题 （一）与吸收、分布和代谢相关的问题 1. 一些AAD口服的生物利用度不高，在进食时服用可增加生物利用度，如决奈达隆。 2. 胺碘酮、地高辛、氟卡胺、普罗帕酮不能被血液透析出。 3. 脂溶性β受体阻滞剂（比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔、普萘洛尔）主要由CYP2D6代谢，有肝功能损害的患者，其生物利用度会增高，半衰期延长。 4. 利多卡因的半衰期较短（1.5~2小时），有肝功能损害或肝血流缓慢的患者，其半衰期会延长。 5. 胺碘酮抑制P-糖蛋白、CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4，可增加地高辛、氟卡胺和华法林的血药浓度。 6. 新型口服抗凝药（NOAC）与P-糖蛋白或CYP3A4相互作用，地尔硫卓、维拉帕米、决奈达隆可增加NOAC浓度，特别是增加达比加群的浓度。 图1. NOAC与常用AAD的相互作用。 （二）已患基础心脏病的患者AAD选择 1. 针对各种心肌病、左心功能不全、心肌梗死、心肌缺血等结构性心脏病，避免使用IA、IC、III类AAD，除外胺碘酮、索他洛尔。 2. 左室肥厚（≥1.4 cm）者，避免应用IA、IC、III类AAD，除外胺碘酮、索他洛尔、决奈达隆、双异丙吡胺。 3. 双异丙吡胺与β受体阻滞剂联合，可用于改善梗阻性肥厚型心肌病患者的症状，房颤患者慎用。 4. 对于先天性心脏病，特别是病情复杂的先天性心脏病患者，对AAD耐受性差，缺乏临床安全性和有效性证据。 （三）已存在心动过缓或传导障碍的患者AAD选择 1. 所有AAD均有可能抑制窦房结功能或导致房室传导障碍，对有晕厥病史或已存在窦性心动过缓或房室传导异常的患者，启动AAD要谨慎。 2. 已存在症状性心动过缓的患者，启动AAD之前需要植入永久性起搏器，IA、IC类AAD可能提高起搏阈值。 3. QRS波时限>130 ms时，谨慎或避免使用IC类AAD。 （四）肾功能不全的患者AAD选择 在常用的AAD中不少药物受肾功能影响，但利多卡因、胺碘酮基本不受影响，故在肾功能不全的患者中可以比较安全地使用。普罗帕酮的作用受到肾功能一定影响，在慢性肾病患者中应慎用，密切监测。 （五）孕产妇的AAD选择 1. 以物理方法兴奋迷走神经、食管心房调搏、直流电复律、腺苷注射是安全的。 2. β受体阻滞剂、维拉帕米、地尔硫卓和地高辛在美国FDA妊娠安全性分类中均为C类（获益可能超过风险），但阿替洛尔除外（D类，存在风险的阳性证据）。 3. 以上药物无效时可选择普鲁卡因胺或普罗帕酮。 4. AAD治疗失败的患者，可以考虑导管消融治疗（低射线或无射线）。 5. β受体阻滞剂通常用于有心血管疾病的孕妇，但有可能引起胎儿宫内发育迟缓，推荐在妊娠20周后监测胎儿生长情况。 6. 胺碘酮用于治疗致命性心律失常，或在其他治疗禁忌时使用。 7. β受体阻滞剂、地高辛、维拉帕米在乳汁中水平很低，被认为是无害的。 （六）AAD的致心律失常作用 1. IA、IC类AAD有导致显著窦性心动过缓、窦房传导阻滞的风险，罕见，除非患者已有窦房结病变。 2. IA、IC类AAD有导致高度房室传导阻滞的风险，罕见。 3. 奎尼丁和其他IA类AAD在转复房颤过程中可能使之演化为房扑伴快速心室率，罕见。 4. 氟卡胺和普罗帕酮在转复房颤过程中可能使之演化为房扑伴1:1房室传导阻滞+QRS波增宽，发生率3.5%~5%。 5. 奎尼丁和IA类AAD、伊布利特、多非利特、索他洛尔、胺碘酮有导致尖端扭转性室速（TdP）的可能。 6. 所有AAD均有导致室速、室颤的风险，罕见，除非患者已有左室功能障碍或心力衰竭。 容易出现AAD致心律失常作用的其他因素 1. 女性（女性:男性，2:1~3:1，睾酮具有调节复极的作用）； 2. 低钾血症（血钾<3.5 mmol/L）、低镁血症（血镁<1.5 mg/dl）； 3. 细胞外钾快速增加； 4. 心动过缓（心率<60次/分）； 5. 应用延长QT间期药物转复房颤后； 6. 起搏； 7. 洋地黄治疗； 8. 快速静脉注射延长QT间期的药物； 9. 获得性或先天性QT间期延长； 10. 亚临床先天性长QT综合征（LQTS）； 11. 离子通道基因多态性变化。 （六）AAD启动后患者的随访 1. AAD启动及患者随访 （1）启动AAD之前需要与患者进行良好的沟通，告知应用AAD的主要目的是改善症状，减轻心律失常负荷，并告知潜在的不良反应。 （2）经过患者的知情同意才能保证用药的依从性。 （3）定期随访的项目必要含有心电图检查、患者基础疾病评估，以及根据不同AAD特点所必要的实验室检查。心电图要重点关注心率、PR间期、QRS波及QTc间期。 图2. AAD致心律失常的处理。 2. 胺碘酮的不良反应 静脉应用胺碘酮有导致肝损害、静脉炎、低血压、缓慢性心律失常的风险；长期口服胺碘酮有可能导致甲状腺功能异常、肝损害、肺毒性、视神经损伤、角膜沉淀、皮肤色素沉着等。 如何看待胺碘酮与QT间期延长？长期应用胺碘酮有可能明显延长QT， 但却很少诱发TdP。胺碘酮使各层心肌细胞复极均一性延长，故没有引起折返性心律失常的必要基础。对于胺碘酮较少诱发TdP的另一个解释是其抑制了最终引发心律失常的生理性晚钠电流。不过，使用胺碘酮时仍然要警惕低钾和心动过缓。 四. 临床常见心律失常的用药选择 （一）预激综合征伴房颤 1. 不规则预激性心动过速（通常是房颤伴旁路前传）且血流动力学不稳定时，应选择紧急心脏电复律。 2. 对于房颤患者，AAD如伊布利特、普鲁卡因胺、普罗帕酮或氟卡胺等，其主要作用是防止经旁路的快速传导，因而应优先选用，即使不能恢复至窦律。 3. 禁忌应用钙通道阻滞剂（维拉帕米/地尔硫卓）、β受体阻滞剂和地高辛静脉给药。 4. 对预激性房颤患者，应用胺碘酮并不安全。 5. 针对旁路，建议尽早导管消融治疗。 （二）室早和非持续性室速的AAD选择 1. 已经或可能诱发心动过速性心肌病的高负荷室早或非持续性室速患者，导管消融是一线治疗。 2. β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）可用于症状性室早患者。 3. 普罗帕酮、氟卡胺、双异丙吡胺可用于无器质性心脏病的高负荷症状性室早患者。 4. 无症状室早患者不建议应用AAD。 （三）ICD置入后的AAD选择 为减少ICD植入后的放电，可选择胺碘酮+β受体阻滞剂、β受体阻滞剂、索他洛尔+β受体阻滞剂、索他洛尔或导管消融术。 五. 小结 在报告的最后，杨东辉教授对讲座的主要内容作了以下总结。 （1）β受体阻滞剂是唯一有循证医学证据能够预防致命性室性心律失常和心源性猝死的AAD。 （2）需要时刻警惕AAD用药安全，个体化评价患者应用AAD的危险分层，个体化选择AAD，启动AAD后制订合理监测方案。 （3）导管消融是大部分快速性心律失常的安全有效的治疗手段。 |
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