【原】【文献快递】垂体癌（下）

《Endocrine Pathology》杂志2019年6月刊载 [30(2):118-127.]加拿大 Alshaikh OM , Asa SL ，Mete O ， Ezzat S 撰写的临床研究《在1055例连续垂体神经内分泌肿瘤的15年队列中肿瘤进展到垂体癌的医院经验。An Institutional Experience of Tumor Progression to Pituitary Carcinoma in a 15-Year Cohort of 1055 Consecutive Pituitary Neuroendocrine Tumors.》（ doi: 10.1007/s12022-019-9568-5.）。

 垂体癌是一种罕见的疾病，其定义为存在脑脊液或远处转移的垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)。为了回顾我们医院的垂体癌经验，我们检索了2001年至2016年的University Health Network内分泌肿瘤地方小组和University Health Network病理实验室信息系统数据库。在1169例经蝶窦切除的1055个垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)中，我们发现4例垂体癌，约占垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)总数的0.4%。4例患者都是女性。初次出现的年龄从23岁到54岁不等。2例库欣病合并促肾上腺皮质激素细胞肿瘤；一例起初是致密颗粒型促肾上腺皮质激素肿瘤，后来逐渐演变成稀疏颗粒型，而另一例是Crooke细胞肿瘤。一例患者有功能性稀疏颗粒性泌乳素肿瘤，另一例患者有临床表现为临床静默性低分化的PIT1谱系肿瘤。除了三例肿瘤中相对较高的Ki67标记指数(≥10%)外，在最初出现时没有细胞形态学特征可以预测随后的转移行为。从诊断垂体神经内分泌肿瘤到诊断恶性肿瘤的时间为3到 14年。治疗包括生长抑素类似物、外照射放疗、包括卡培他滨/替莫唑胺、依维莫司（everolimus）、舒尼替尼（sunitinib）、贝伐单抗、肽受体放射性核素治疗(PRRT)等化疗。一例患者在最初诊断18年后死于这种疾病，凸显出这种最终致命的神经内分泌肿瘤的漫长的病程。

表1 四例垂体癌的临床和病理特点

病例	1	2	3	4
起病时年龄	23	40	49	54
最初病理	分化差的PIT1谱系肿瘤	致密颗粒形后来是稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素细胞肿瘤	Crooke细胞促肾上腺皮质激素细胞肿瘤	稀疏颗粒型泌乳素肿瘤
原发肿瘤的Ki67标记指数（%）	15	4.7	10	20
垂体手术次数	2	2	3	2
转移	脑（小脑） 纵膈 脊柱	肝脏	脊柱	脑（额颞叶）
药物治疗	联合使用CAPE/TEM(卡培他滨/替莫唑胺）3个周期化疗	SSTA（生长抑素类似物）	替莫唑胺、依维莫司、舒尼替尼、贝伐单抗	多巴胺激动剂、生长抑素类似物
放射治疗	外照射治疗		外照射治疗	外照射治疗
结果	疾病进展	疾病稳定	诊断后18年死亡	疾病稳定

病例4.一例54岁妇女，患2.5 cm鞍区肿瘤伴高泌乳素血症(729μg / L;正常范围1.2-29.9)，多巴胺激动剂治疗无效。她接受了经蝶手术。手术时，肿瘤高度纤维化，而且不能被完全切除。肿瘤核的PIT1和ER（雌激素受体）呈强阳性(图4)；因为广泛的纤维化和非特异性背景，PRL染色的表现（interpretation）次优（suboptimal），但有高尔基模式的强化反应性（Golgi pattern accentuation of reactivity），与稀疏粒型泌乳素细胞肿瘤相一致。SF1和其他垂体激素染色都呈阴性。尽管希望通过药物治疗来降低泌乳素细胞肿瘤的增殖性，Ki67标记指数仍为20%。第二次手术未能成功使泌乳素水平正常化。以后她发生右侧额颞叶肿瘤，活检证实为转移性泌乳素细胞癌。她接受外照射放疗和生长抑素类似物治疗。60岁时，她接受活检证实L2脊柱椎体转移性垂体癌。基因检测结果显示MEN1:c.1117C>T,表示一个意义不明的序列变体(a sequence variant of unknown significance)。

图4.该患者有2.5 cm的鞍区肿瘤，伴高泌乳素血症，多巴胺激动剂治疗无效；她后来在额叶(a, b)和L2椎体出现与她原发性垂体病变形态相似的转移性病变，属于高度纤维化的肿瘤，伴核PIT1 (a)强阳性和ER (b)的反应性；由于广泛纤维化和非特异性背景，PRL染色效果不佳(c)，但有高尔基模式反应性增强，符合稀疏颗粒型乳泌乳素细胞肿瘤。SF1和其他垂体激素染色呈阴性(未展示)。Ki67为20% (d)。

 

讨论

我们的病例研究表明垂体癌代表约占所有垂体神经内分泌肿瘤总数的0.4%。在我们的研究中，所有的垂体癌病人都为女性，最初发病年龄在23至54岁；从最初诊断为垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)起出现转移的时间在3年到14年。除了3例肿瘤有相对较高的Ki67标记指数(≥10%)，最初表现时没有可以预测以后的转移行为的细胞形态学特征。

垂体癌恶性变的发病机制仍然未知。有关于RAS基因突变的报道；其他研究则提示ATRX、PTEN和Tp53的变化。应用于诊断的生物标志物包括galectin-3和p53表达，以及Rb的缺失。据报道，一例患者患有Lynch 综合征，另一例患者患有SDHB免疫缺陷性促性腺激素细胞癌伴有种系SDHB的突变。高Ki67标记指数是这些肿瘤的一个特征；然而，并不是所有的Ki67标记指数高的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)都会进展为垂体癌。2016年发表的荟萃分析强调microRNAs以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，伴有血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9 (MMP9)、金属硫蛋白异构体3 (MT3)以及抗凋亡BCL2的在包括肿瘤侵袭、复发和转移等垂体肿瘤发生中的潜在作用。而垂体癌全面的基因组学全景（comprehensive genomic landscape）尚未得到确定，垂体癌中识别的大多数改变也可以在垂体神经内分泌肿瘤中被发现。由于这个原因，目前还没有诊断性生物标志物或细胞形态学特征，可以准确预测垂体神经内分泌肿瘤会进展出现转移性行为。

垂体癌有效的药物治疗仍然高深莫测(enigmatic)。当标准的 多巴胺和/或生长抑素类似物失败后，常会考虑使用靶向药物。这些药物中,mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）已被广泛应用于临床胰腺和其他神经内分泌肿瘤的治疗；一例转移性垂体癌报道可能对靶向治疗有应答效应的(actionable）STK11突变，增加依维莫司（everolimus）和放射治疗可使疾病暂时稳定。发表的一例报道中，贝伐单抗取得了一些成功。舒尼替尼（sunitinib）是另一个常用于神经内分泌肿瘤的主要的靶向药物；然而，我们不知道有任何报道显示该药成功用于治疗难治性垂体癌（refractory pituitary carcinomas）。

接着靶向药物的就是化疗药物。传统的药物在很大程度上是无效的。最近，病例报道提倡使用烷基化替莫唑胺作为一种潜在的有用的治疗垂体癌的药物。这个药物最初是在多形性成胶质细胞治疗中证实有效性从而带动在垂体癌治疗中的应用。一项研究表明，错配修复蛋白MSH6的状态可能会影响替莫唑胺治疗的应答反应。后来,在替莫唑胺基础上加用一种口服de15-氟氟尿嘧啶前药,卡培他滨（capecitabine），被发现具有协同促进细胞凋亡的作用。这是假设卡培他滨（capecitabine）耗尽DNA修复酶O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的结果，从而增强替莫唑胺的功效(action)。这些发现很快带来目前广泛采用的所谓CAPE/TEM联合治疗神经内分泌肿瘤。然而，迄今为止，很少有报道长期使用这一联合用药方案治疗垂体肿瘤。因此，值得注意的是，我们研究中的一例病人对口服联合化疗方案没有显示出客观的的应答反应。

免疫治疗是最近加入到个性化肿瘤治疗中的武器。据报道，一例垂体癌在纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）治疗后，显示转移肿瘤有明显的减缩小以及ACTH水平下降。

PRRT（肽受体介导的放射性核素治疗）的使用现在已经成为非手术治疗神经内分泌肿瘤的另一个重要的治疗手段。使用生长抑素受体激动剂或就在最近的生长抑素受体拮抗剂作为伴侣（chaperones），这些多肽在内化过程中（upon internalization.）释放β-和γ-射线照射。这种双重性质能进行有效的细胞毒性的内部照射，同时允许治疗后成像用于内部剂量测定。迄今为止，PRRT在PitNET治疗中的应用经验仍然十分有限的。然而，我们预测，PRRT与其他相关放射药物无疑将成为对包括符合垂体癌诊断标准的患者的难治性垂体肿瘤(refractory pituitary tumors including those meeting the diagnostic threshold of carcinomas)的深入研究的主题。