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掌心里的临研学院 无论你是煎茶小萌新，还是煎茶大神，在你热爱的临床试验监查工作中，或多或少都会碰到各式各样的问题或困惑。基于此，金玉良研发起临床监查相关问题征集，希望能邀请运营老手帮助大家答疑解惑，共同推进临床研究行业发展！ 目前就已征集到的问题，特邀李宾老师一一解答，在此非常感谢李宾老师的公益分享，希望能帮助不断努力奋进的监查同道！因对有些问题的情境背景并不十分了解，如有偏颇，可以留言继续交流沟通。 1 请问方案违背和方案偏离的区别？如何确定是方案违背还是方案偏离？器械的临床试验质量管理规范中只提到了方案偏离，是不存在方案违背吗？ 答：方案违背和方案偏离只是不同公司的不同说法而已，有的公司叫方案违背（Protocol Violation），有的公司叫方案偏离（Protocol Deviation）。 2 如何保证试验各方面质量？ 答：公司应该建立基于风险的质量管理系统。参见ICH Q9，ICH E6 R2和美国FDA在2013年颁布的Risk-based Approach to Clinical Trial Monitoring等文件。 3 如何解决中心间入组进度不平衡，即有的中心快，有的中心慢的问题？ 答：入组问题在中心启动以后比较难解决。解决入组的主要方法是在临床研究启动前阶段，选取正确的Site和合作的PI。 4 研究者配合态度不积极，项目一直被拖，应该怎么处理？ 答：答案同上。应该在中心筛选阶段避免选用这样的研究者。有些申办方基于市场部的需求，希望选临床大牌专家作为PI，这在以往临床研究要求不严的情况下是可以的。现在临床研究的质量要求越来越高，选取PI不应再考虑未来市场和销售方面的需求，先让药品平稳上市再说。 5 方案未设计包含的检查让受试者检查并收集了的话，要补充说明嘛？ 答：如果临床上需要的检查，可以做，但资料不应该收集。不要收集方案要求之外的数据。 6 实体瘤肿瘤疗效评估：对于基线存在多个散在靶病灶，因为已经记录了5个靶病灶，非靶病灶也已经记录多个。但这些散在靶病灶长径均小于1cm而且数量较多，10~20个左右。研究者考虑散在靶病灶太多就认为没有必要做记录，就没有作为非靶病灶记录。但是后期随访过程中出现多个散在小病灶融合，成为可测量的靶病灶，且没有新病灶出现，受试者各项检查以及体力评分与上次随访均无明显变化。请问对于此类疗效评估应该如何评估比较合理? 答：非靶病灶如果出现了明确的进展，也属于疾病进展。参看RECIST评估。 7 机构提出试验药物为治疗用生物制品，是否应该提供国家局认可的第三方检验机构的药检证书，而非自检药检报告？ 答：应该是需要到中检所做质量复核，但我记不清了。 8 对于研究中心科室保存临床试验特殊制剂的仪器没有校准证书或者合格证，比如和科室研究者确认过科室存储药物的冰箱或者液氮罐科室没有合格证或者校准证书，如何处理此类事情? 答：这可以作为一个质量问题来进行报告，并敦促研究中心及时对有关设备进行校准。 9 对于受试者筛选期一项检查结果低于正常值范围一点点不符合入组条件，研究者表示该值异常不影响，可以入组。CRA将该情况电话上报PM，PM也表示这一项异常值虽然不符合入组条件，但是因为异常值低于正常值一点点不影响入组，又由于此项目处于入组困难，PM和研究者都决定入组。但是CRA觉得不妥，又不能公然和研究者以及PM作对，此事如何处理比较合适？ 答：这个病例不应该入组。PM没有权力做出是否入组该患者的决定，只要研究者才可以决定是否入组该患者。如果研究者入组了该患者，应该报方案违背。 10 对于SAE上报： 1）首次SAE已上报，如果受试者退出临床试验时但是SAE还没有转归（恢复，稳定）持续存在，还需要上报SAE吗？ 答：这个要根据方案的具体规定。如果方案中没有具体的规定，不需要报告退出临床研究以后的情况。 2）对于血液肿瘤患者，三系减少很常见，按照CTCAE评估基本都达到4级可能危及生命，急需对症处理，处理过后部分值达到1/2级。隔一段时间又出现三系减少，对症处理级别降低。该情况反复出现，针对此类情况，如何上报SAE比较合理? 答：这也是应该根据方案的具体要求来确定。如果始终没有好转，就按照一个SAE来报告。如果痊愈后又发生，按照两个SAE来本别报告。 11 知情同意书：儿童受试者签署知情同意书，大于9岁小于18岁是否可以自己签署知情同意书，监护人也签字?还是说凡小于18岁的未成年人只需监护人签字，未成年受试者签字不做要求? 答：首先是监护人要签字。同时，如果儿童有一定的行为能力，并能对自己是否愿意参加临床研究做出判断，且自己会签字的情况下，儿童也应该签字。 12 监查时发现有些数据医院电子病历（HIS）中记录错误，此时对电子病历进行修改会对真实性有影响吗？ 答：应该对HIS系统里面的数据进行改正或说明，需要有稽查轨迹。 13 有些临床试验数据（主观评分）如果记录在医院电子病历中会对医患关系有影响，如何记录这些数据？ 答：原始数据必须准确完整，不应该因为考虑医患问题而降低数据的完整性和真实性。 14 关于临床监查中视频数据是通过手机或相机进行录制。但是手机或相机不可能一直保存视频数据。如果这样的话，我们应该对此视频原始数据进行保存？是否可以将视频放入光盘中作为溯源资料？ 答：一般会将视频或图片数据转化为数字数据，用于统计分析。其他的原始数据根据方案要求进行保存。 15 作为一个职场菜鸟，在监查过程中会碰到各种各样的小问题，结果不同的有经验的前辈人会给予不同的意见和建议，比如说受试者筛选入选表和鉴认代码表的设置问题;有的人说受试者筛选入选表不需要研究者签字；有的人说鉴认代码表不需要受试者签字，又有的人说需要受试者签字，甚至为保护受试者隐私单独签字。所以碰到GCP中未明确说明的需要处理的问题，应该如何处理? 答：尽量问真正有经验的前辈。 16 中心间调药请问都需要做什么工作，准备什么文件？ 答：中心间的调药需要有严格的程序，一般要尽量避免中心间直接调药。 17 大分子药后续给药周期怎么推算？是根据首次给药时间还是根据上一次给药时间推算？两种方案有什么优缺点？ 答：估计这个问题是关于抗肿瘤的大分子药物吧？一般根据上一次的给药时间推算。因为受试者因为肿瘤药物的不良反应，经常导致化疗开始时间延迟，很难按照首次给药的时间进行推算。 18 在临床试验总结报告完成后，各合作方均已盖章定稿，申报方稽查发现有未上报的方案轻度偏离。比如生物样本储存超温，但对生物样本做过的温度稳定性表明超温对样本没有影响，那请问，是否一定要补报方案偏离。补报后临床总结报告是不是要重新升版，盖章呢？ 答：这个根据具体情况和申办方的要求而定。 19 作为申办方的监查员，是尽量避免和受试者接触吗？这个度怎么掌握呢？ 答：监查员不能同受试者接触。 20 您好，作为一名药学专业药事管理方向的研究生，感觉在做课题和工作后的内容完全不一样。请问如何能很好的衔接从学生到工作的转变实习工作建议从哪个岗位入手会更加全面的了解临床监察？ 答：临床研究工作也是一个专业性的工作，但是学校里面目前还没有这样的课程，所以的确是不一样的。临床研究的工作面很广，每个人都需要从某一个点开始，从任何点开始都可以。 21 如何提高研究者依从性？ 答：关键是在筛选研究者的时候，要挑选那些愿意合作的研究者。 22 在申办方催进度，研究者GCP意识薄弱的急诊项目中，CRA如何提高项目质量？ 答：所有项目都面临这样的问题，不是急诊项目特有的。 23 为什么肿瘤试验，没有上市的情况下，立项依然需要GMP证书？ 答：一般有符合GMP条件的申明就可以。 24 在CRO的监查员常规监查中心的基础上，企业再派出自己的CRA，前往中心监查，必须要在CRO的监查员在场的情况下才能实施监查吗？不能单独前往中心监查吗？或者这样问企业派出的CRA怎么合规地实施监查（项目已外包给CRO）？ 答：申办方在将监查工作外包给CRO的情况下，在获得研究者同意以后，可以派自己的CRA进行监查。 25 如何确保充分知情？ 答：首先是需要一份合格的知情同意书。按照知情同意书中的内容，逐条进行讲解。 26 什么是原始资料及原始资料的核对需要注意哪些问题？ 答：原始资料的定义参见ICH E6 R2。原始资料的核对应该注意真实性和完整性的问题。 27 CRA和CRC的职责灰色地带如何解决？ 答：CRA和CRC在临床研究中是不同的角色，一个代表申办方，一个代表研究者，中间没有灰色地带。 28 如果受试者告知昨日同房后，是否需要让受试者退出？（该受试者已在治疗期） 答：要看方案的具体要求。如果采取了避孕措施，可以同房。如果未采取避孕措施，可以进行观察。 29 这是我面试的时候遇到的问题，在选择PI的时候，化药临床试验和医疗器械临床试验，两者考虑的侧重点有没有什么不一样吗？ 答：不同的医院擅长的研究不一样，需要根据具体的项目来确定。 30 如何平衡申报方，研究者，机构三方的要求和想法，圆满解决问题？ 答：需要靠自己的行业经验。 31 器械的特性五花八门，那么器械监察员的经验是不是在跳槽就没有那么强的通用性或者帮助性，对于一个新手如何选择做器械还是药物监察员？未来的待遇是否有很大的区别？哪个职业规划更长远？ 答：医疗器械的临床研究，以前在管理上比较松，现在才逐渐严格起来。但不管是医疗器械的临床研究还是药物的临床研究，都是要遵守GCP的。在国际性的公司，都需要遵循相似的程序。 32 知情同意书，志愿者与研究者签署姓名及日期时间的先后顺序是怎么要求的，相关法规参考哪里呢？ 答：一般只是签日期，不用签时间。签在同一天即可。 33 检查单多个异常值研究医生均判为NCS，可入组，但是根据其他同事医学知识判断，此人贫血的可能性比较大，不建议入组，应该如何跟研究医生沟通？ 答：可以请医生再核实入排标准，但是以医生的判断为主。 34 如果一个项目出现了太多的方案违背，会对中心和项目分别产生什么影响？ 答：方案违背不要看多少，而是要看严重程度。 35 BE试验中查核的流程，以及重点是什么的？ 答：可以参照药监局颁发的核查指导原则。受试者的保护/真实性/完整性是重点。 36 器械的问题也是我想问的，总觉得器械监察员的优势是在于对某个领域的专一，但是劣势好像也是这个，所以对于以后的发展很迷茫？ 答：一个人的职业生涯很长，不用纠结从哪一个点开始。 37 启动会前药物已到达医院，药物管理员授权与启动会后研究者授权有区别吗？ 答：一般不要让药物在启动会前就到医院。药物管理员需要研究者授权，即使是启动前也是如此。 作者：李宾 |
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