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张晔，宋为群* 首都医科大学宣武医院康复医学科 *通讯作者 在脑损伤后早期精准判断患者的意识水平及预后情况，不仅直接影响临床治疗策略的选择，甚至还会影响亲属对患者生死去留的抉择。 哥伦比亚大学神经学研究所Jan Claassen博士与纽约大学合作，利用机器学习分析了颅脑损伤早期临床无反应患者的脑电图（EEG），发现部分患者对医生的言语指令有大脑激活（称为认知-运动分离）现象，并与患者更好的预后相关。该临床研究于2019年6月27日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM），题为Detection of Brain Activation in Unresponsive Patients with Acute Brain Injury。 这篇论文为该类患者的精准预后评估带来新的思路，并且是NEJM首次发表应用人工智能技术的临床研究。在此，我们邀请首都医科大学附属宣武医院康复科宋为群教授等解读这篇论文。 阅读《急性脑损伤后无反应患者的脑激活情况检测》全文翻译，请点击本文微信小程序图片或文末“阅读原文”，访问《NEJM医学前沿》官网（www.nejmqianyan.cn）或APP。
慢性意识障碍患者数量的逐年增多对家庭和社会造成极大的经济负担，同时引发一系列伦理、法律等问题[1]。Science杂志曾提出125个重要的科学问题，其中意识的生物学基础位列25个关键问题，可见关于意识方面的研究难度之大，意义之深远。 我们已经知晓，处于颅脑损伤慢性期，对医生指令无行为学反应的意识障碍患者仍可对指令做出大脑活动层面的反应（即认知-运动分离）[2,3]，然而目前还并不清楚这类可以被EEG探测到的大脑活动在早期脑损伤患者中的存在比例以及对其预后的指导意义。 在这项哥伦比亚大学和纽约大学合作完成的单中心、前瞻性临床研究中，研究者通过对急性期颅脑损伤患者的神经行为学筛查，纳入了104名行为学无反应的患者。当医生让这些患者“伸出舌头”或者“伸出右手的两根手指”时，他们没有任何动作。 作者发现，在平均ICU入院后4天，通过床旁脑电监测及机器学习算法（machine-learning algorithm）发现，16名（15%）患者在至少一次监测中存在一定认知水平。其中8名认知-运动分离患者出院前（脑电记录平均6天后）出现临床遵嘱行为，2名（12%）认知-运动分离患者出院后出现临床遵嘱行为。相比之下，未出现认知-运动分离患者中，仅25%（23名）在出院前（中位ICU天数，12.0）出现了上述行为。 严重脑损伤患者的长期意识障碍风险不容忽视。因此，研究者通过电话随访了急性脑损伤12个月后的情况（其中4名患者失访，最终获得100名患者资料）。应用一种评估创伤性脑损伤预后的业内公认标准GOS-E量表，他们发现7/16名（44%）认知-运动分离患者以及12/84名（14%）未存在认知-运动分离患者最终到达GOS-E量表4级（表示患者无需帮助可在家中独立至少8小时）及以上，6名（38%）认知-运动分离患者和50名（60%）未存在认知-运动分离患者12个月后死亡。在这6名死亡的认知-运动分离患者中，4名死于停止生命支持治疗。但若去掉所有停止生命支持治疗的28名患者后，认知-运动分离仍可作为12个月后良好结局的预测因素。 该研究发现在颅脑损伤早期通过床旁EEG记录，并利用机器学习算法检测出认知-运动分离的患者约占15%，这部分患者12个月后的预后总体优于早期未出现认知-运动分离的患者。这一结果丰富了损伤早期可用于预后判断的指标，在ICU床旁评价可在一定程度判断患者预后，避免有限医疗资源的过度浪费。 当然，该研究的所有患者均来源于单一医疗中心，我们应继续在多中心扩大样本量进行随访研究，以验证结果的准确性。此外，停止生命支持治疗会混淆对急性脑损伤后意识障碍自然史的研究，而最新指南强调了这类研究的重要性和必要性[4]。 脑电评估联合机器学习技术 由于患者严重的运动或感觉等功能缺损，因此对言语指令缺乏临床可见的行为学反应并不能完全证明其完全没有意识，单纯依靠行为学量表会造成较高误诊率[5]。神经电生理学等客观检测手段的发展，以及从不同角度获取人脑信息多模态成像方式的兴起，使得从微观到宏观层次上全面刻画大脑网络成为可能，而机器学习是人工智能应用的重要研究领域，也是人工智能和神经计算的核心研究课题之一。 这项在NEJM发表的研究不仅表明机器学习在发现人类“隐藏的认知水平”的重要作用，也提示医工结合探明意识障碍的神经机制是未来研究的一个重要方向。 多维度多模态联合评价 目前神经电生理学及神经影像学研究已从大脑的结构和功能层面对意识障碍患者的神经特征进行了初步探讨，但单一技术从单维度研究不易精准评估，而且2018年美国慢性意识障碍实践指南也提出临床诊断评价尚存在混淆因素，应采取多模态功能影像学及电生理学检查进行评价[6]。我们认为，在行为学量表评估的基础上，对患者的神经电生理学和功能神经影像学评估信息加以整合，从而细化不同意识水平患者的大脑加工处理信息神经机制以及不同脑网络功能重塑机制差异，是必然趋势。 个体化评估与治疗策略 现存的多项有关意识障碍患者的研究结果均基于组水平，并未根据每名患者的个体差异进行个体化研究探讨，此项研究也未深入探明每名患者对言语指令的EEG反应情况同预后的关系。每名患者的病因、病程、颅脑损伤部位等情况各不相同，如何根据个体患者的情况给予个体化评估与治疗策略是重中之重。 目前，仅经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）手段的扰动复杂指数（PCI）可从个体水平鉴别患者的意识水平，但由于设备庞大、计算复杂等原因，并未在ICU病房急性期患者中常规开展。因此，寻找临床上适用的其他个体化评估与治疗策略及指标同样是未来研究的重点。 作者介绍 宋为群，教授，主任医师，博士生导师，首都医科大学康复医学系副主任，首都医科大学宣武医院康复医学科主任。担任中国康复医学会重症康复专业委员会主任委员、中国康复医学会常务理事、中国医师协会康复医师分会副会长、《中国康复医学会杂志》编委等社会职务。主持国家自然科学基金5项。主要研究方向为：非侵入性脑刺激技术、老年脑血管病康复、脑高级功能障碍的机制和神经调控治疗、神经重症康复等。发表SCI收录论文16篇，中文论文130余篇。其中部分研究成果被2016年美国AHA/ASA成人卒中康复指南、2017年澳大利亚卒中临床指南引用。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] Fins JJ, Bernat JL. Ethical, palliative, and policy considerations in disorders of consciousness. Neurology 2018;91:471-5. [2] Kondziella D, Friberg CK, Frokjaer VG, Fabricius M, Moller K. Preserved consciousness in vegetative and minimal conscious states: systematic review and meta-analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2016;87:485-92. [3] Thibaut A, Schiff N, Giacino J, Laureys S, Gosseries O. Therapeutic interventions in patients with prolonged disorders of consciousness. Lancet Neurol 2019;18:600-14. [4] Giacino JT, Katz DI, Schiff ND, et al. Comprehensive systematic review update summary: disorders of consciousness: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neurology 2018;91:461-70. [5] Stafford CA, Owen AM, Fernandez-Espejo D. The neural basis of external responsiveness in prolonged disorders of consciousness. Neuroimage Clin 2019;22:101791. [6] Giacino JT, Katz DI, Schiff ND, et al. Practice guideline update recommendations summary: disorders of consciousness: report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology; the American Congress of Rehabilitation Medicine; and the National Institute on Disability, Independent Living, and Rehabilitation Research. Neurology 2018;91:450-60. |
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NEJM医学前沿 急性脑损伤后无反应患者的脑激活情况检测 
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