利那洛肽：慢性便秘和便秘型肠易激综合征的新选择

文章来源:中华消化杂志, 2019,39(4) 

作者  邹多武.

摘要

利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的鸟苷酸环化酶-C激动剂，口服几乎不吸收，其作用于肠道可促进肠液分泌。美国FDA批准将利那洛肽用于治疗慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征(IBS-C)。临床研究证明，利那洛肽能显著改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘、腹痛、腹胀等症状。利那洛肽耐受性良好，严重不良事件罕见，最常见的不良反应为轻、中度腹泻。因此，对于慢性便秘和IBS-C的患者，利那洛肽是非常有前景的治疗药物。

慢性便秘与便秘型肠易激综合征(constipation-predominant irritable bowel syndrome，IBS-C)是2种常见的胃肠道疾病，全球发病率分别为12%～17%和11.2%^[1]，女性多于男性。二者都可表现为排便困难，粪便硬、干、小，排便次数减少，以及腹痛、腹胀和腹部不适等症状。慢性便秘以便秘为主，而IBS-C以腹痛、腹胀、腹部不适为主。慢性便秘与IBS-C显著影响患者的生命质量，并给医疗保健系统带来沉重的经济负担。研究表明，每年美国用于评估和治疗慢性便秘的费用超过70亿美元，用于评估和治疗IBS的费用超过200亿美元。当年龄和性别相似时，IBS患者的医疗保健费用比没有IBS者高50%^[2]。

虽有多种治疗方法，但上述2种疾病治疗效果并不理想。常用的治疗方法包括生活方式干预(如多喝水、锻炼、添加膳食纤维等)和药物治疗(如渗透性泻药、润滑剂、刺激性药物等)。生活方式干预虽然安全，但除了对缺乏膳食纤维患者外，效果并不理想。在新型的治疗药物中，促分泌类药物具有靶点和作用机制明确、特异性高、不良作用小等独特优势。这类药物包括鲁比前列酮(lubiprostone)、利那洛肽(linaclotide)和普卡那肽(plecanatide)等，均可促进肠液分泌，从而增加粪便含水量并增加排便频率。利那洛肽是全球第1个鸟苷酸环化酶-C(guanylyl cyclase-C，GC-C)受体激动剂，于2012年8月被美国FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘(chronic idiopathic constipation，CIC)和IBS-C。目前，利那洛肽在中国已获批用于治疗IBS-C。现整理近年来利那洛肽治疗慢性便秘和IBS-C的国内外研究进展，综述利那洛肽的药理作用及其治疗慢性便秘和IBS-C的疗效与安全性。

一、利那洛肽的药理作用和药代动力学

利那洛肽是一种由14个氨基酸组成的多肽，属于GC-C受体激动剂，具有2种作用机制。利那洛肽能够结合肠上皮细胞表面的GC-C受体，导致细胞内和细胞外环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平升高。细胞内cGMP水平上升激活cGMP依赖的蛋白激酶Ⅱ，导致囊性纤维化跨膜调节因子磷酸化，氯离子通道开放，继而氯离子和碳酸氢根分泌进入肠腔，促进水向肠腔分泌，加速肠道转运。细胞外cGMP升高可以降低痛觉传入神经末梢的敏感性，改善内脏高敏感，进而缓解腹痛。

利那洛肽的口服生物利用度仅为0.1%。Busby等^[3]给予11例患者口服利那洛肽290 μg，1次/d，持续治疗7 d后血浆中未检测到可定量浓度的利那洛肽或其主要代谢物MM-419447。肠道是利那洛肽的主要代谢场所，并且在十二指肠和空肠中的代谢比在回肠中更快。在羧肽酶A的作用下，利那洛肽可转化为13-氨基酸的活性代谢产物MM-419447。之后在肠道中经二硫键还原，被降解为小肽和氨基酸，从而丧失其药理活性。有3%～5%的MM-419447在粪便中被排出^[4]。

二、利那洛肽的临床应用

1．利那洛肽在慢性便秘患者中的应用：

研究表明利那洛肽治疗慢性便秘安全、有效，2011年The New England Journal of Medicine上发表了2项Ⅲ期临床试验(试验303和试验01)^[5]。该2项研究共纳入北美212个治疗中心的1 276例慢性便秘患者，分别随机给予145、290 μg/d利那洛肽和安慰剂治疗。主要疗效终点为在12周治疗期内，至少9周完全自发排便(complete spontaneous bowel movement，CSBM)≥3次/周，且比基线增加≥1次。次要终点包括每周排便次数、粪便稠度、腹部不适、腹胀和便秘严重程度。结果表明2项研究的145 μg/d治疗组分别有21.2%和16.0%、290 μg/d治疗组分别有19.4%和21.3%的患者达到了主要疗效终点，安慰剂组分别有3.3%和6.0%的患者达到了主要疗效终点。关于2项研究中所有次要终点的改善程度，利那洛肽组均显著优于安慰剂组。以上比较，差异均有统计学意义(P均<0.01)。

在慢性便秘相关腹部症状中，腹胀和腹痛一直是治疗的难点。一项Ⅲ期事后汇总分析比较了伴轻度腹痛CIC患者和伴中度至重度腹痛CIC患者在利那洛肽治疗后的症状改善情况，共纳入1 271例CIC患者，在治疗前2周至治疗12周期间每天评估患者的腹部和肠道症状^[6]。结果显示，在接受2个不同剂量的利那洛肽治疗时，轻度腹痛亚组和中重度腹痛亚组患者的腹痛、腹部不适和腹胀评分均较基线水平显著改善，中重度亚组的变化大于轻度亚组的变化，差异均有统计学意义(P均<0.05)。2015年发表的1项纳入483例CIC伴中重度腹胀患者的Ⅲ期研究，再次证实了利那洛肽(145 μg和290 μg)对CIC患者腹胀症状的改善效果^[7]。与安慰剂相比，2种剂量的利那洛肽治疗均可显著改善CIC患者的中度至重度腹胀症状，差异均有统计学意义(P均<0.05)。因此，利那洛肽不仅可以改善慢性便秘患者的便秘症状，对伴有腹胀、腹部不适患者的治疗也具有重要意义。

2．利那洛肽在IBS-C患者中的应用：

超过80%的IBS患者在初次就诊期间已接受某种形式的治疗，其中74%服用过至少3种药物，而只有1/3的患者表示对目前疗法满意^[8]。利那洛肽已被美国胃肠病协会、美国胃肠病学院以高证据等级、强烈推荐用于治疗IBS-C^[9,10]。

3项大型Ⅲ期随机对照试验提供了利那洛肽治疗IBS-C的强有力证据。Rao等^[11]的第1项研究纳入北美118个中心的800例IBS-C患者，将所有患者随机分为安慰剂组和利那洛肽组(290 μg口服，1次/d，治疗持续12周)，随后进行为期4周的随机撤药。主要终点采用美国FDA设定的IBS-C有效性评估终点，即12周治疗期间至少6周满足下列2条标准：①每天腹痛最剧烈时疼痛评分较基线下降>30%; ②同一周CSBM较基线增加≥1次。结果显示，利那洛肽组和安慰剂组的主要终点达成率分别为33.6%和21.0%(P<0.01)。利那洛肽缓解便秘症状起效迅速，服药1 d内即出现自发排便，1周内达到最大肠道功能改善；腹痛改善约在1周内起效，6～8周达到最大疗效。最常出现的不良事件是腹泻，导致5.7%的利那洛肽组患者和0.3%的安慰剂组患者停止治疗。Chey等^[12]的第2项研究纳入804例患者，探讨了利那洛肽更长期(26周)治疗对IBS-C患者的有效性和安全性，主要终点依然采用FDA复合终点。利那洛肽组和安慰剂组治疗26周FDA复合终点应答率分别为33.7%和13.9%，腹痛应答率分别为48.9%和34.5%，CSBM应答率分别为47.6%和22.6%，差异均有统计学意义(P均<0.01)。在利那洛肽治疗组，75%的患者腹部症状得到改善，88%的患者每周自发排便次数显著增加，76%的患者每周自主排便增加≥1次，54%的患者每周自主排便增加≥3次。第3项研究主要在中国患者中进行的Ⅲ期临床试验评估了利那洛肽治疗中国IBS-C患者的有效性和安全性^[13] 。该研究共纳入中国和其他地区的IBS-C患者839例，其中中国患者659例(78.5%)。所有患者按1∶1比例随机接受290 μg利那洛肽或安慰剂治疗12周。利那洛肽组有60.0%(250/417)患者的腹痛、腹部不适症状明显缓解，而安慰剂组为48.8%(206/422)，差异有统计学意义(P＝0.001)。利那洛肽组患者的IBS症状缓解率为31.7%，显著优于安慰剂组的15.4%(P<0.01)。

三、利那洛肽长期使用的疗效

一项针对便秘患者的调研显示，患者对传统药物(如泻药)治疗的满意度低，主要表现在长期疗效的不确定性。多项研究证实了利那洛肽治疗26周至2年的长期疗效。北美26周利那洛肽Ⅲ期研究继续随访至2年的数据显示，535例IBS-C患者中，超过70%的患者对利那洛肽治疗表示非常满意，且腹泻的发生并不影响患者的满意度^[14]。另外一项为期52周纳入375例IBS-C患者的德国真实世界研究显示，利那洛肽可有效改善IBS-C患者的腹痛、腹胀、排便频次等主要症状(P<0.01)，并在常规临床实践的现实环境中表现出良好的安全性^[15]。还有一项来自英国为期52周纳入202例IBS-C患者的长期、前瞻性、真实世界研究，治疗52周后，无论患者是否已经停止服用利那洛肽，与基线相比，患者的平均IBS症状严重程度、IBS生命质量评分均显著改善，差异均有统计学意义(P均<0.01)，只有77例患者报告了至少1次不良事件，其中54例为腹泻，总体耐受性良好^[16]。

此外，基于现有的循证医学证据，欧洲关于优化利那洛肽治疗IBS-C的专家共识对该药物做了以下推荐：①利那洛肽可用于治疗成人中度至重度IBS-C，可作为一线治疗，推荐剂量为290 μg(1粒胶囊)，1次/d ；②建议连续服用，不要间断服用；③应提醒患者关注腹泻的风险；④如没有快速耐药或潜在风险，利那洛肽治疗可长期服用^[17]。

四、安全性

利那洛肽的安全性评估一般都伴随疗效研究同时进行。在上述所有临床研究中，利那洛肽都显示出良好的安全性。最常见的不良事件是腹泻，以轻度和中度居多，极少见重度。一项meta分析中，接受145 μg或290 μg利那洛肽治疗的1 955例患者中，1.2%发生了严重不良事件，与接受安慰剂治疗患者(1.7%)类似^[18]。在北美的临床研究中，利那洛肽290 μg剂量组腹泻的发生率为14.2%～19.7%^[11,12]。在以中国人群为主的Ⅲ期研究中，利那洛肽组的腹泻发生率仅为9.4%^[13]。

一般可通过如下方法避免或减少腹泻发生：①药物至少在餐前半小时服用；②不与食物同时服用；③治疗起始阶段最好避免与泻药同时使用。对于已发生腹泻的患者，可以通过调整剂量的方式减轻症状，如改为每48 h服用1次，腹泻停止后恢复原剂量。利那洛肽的药理学活性主要局限于胃肠道，全身吸收率仅为0.1%，发生全身不良反应的可能性较小，并且肝肾功能损伤的患者也可使用。

五、展望

慢性便秘和IBS-C均为严重影响患者生命质量的疾病。利那洛肽属于GC-C受体激动剂中的首个创新药物，已在全球广泛用于慢性便秘和IBS-C的治疗。截至目前，大量临床研究表明利那洛肽可有效改善慢性便秘和IBS-C患者的便秘和腹部症状，患者治疗满意度高。Ⅲ期临床研究结果也证实了利那洛肽在以中国人群为主的IBS-C患者中的有效性和安全性，为中国临床医师带来全新和有效的IBS-C治疗选择。

参考文献（略）

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