ApoE基因分型

ApoE基因多态性

ApoE基因位于第19号染色体长臂13区2带（19q13.2）上，含有4个外显子和3个内含子。ApoE由三个等位基因（ε2、ε3、ε4）相互组合形成6种基因型，3种蛋白表型（ApoE2、3和4）。

载脂蛋白E基因 (APOE) 是目前唯一公认的迟发型阿尔兹海默症（AD）的风险基因。APOE基因多态性（rs429358位点及rs7412位点）与迟发型阿尔兹海默症（AD，老年痴呆症）、冠心病、高血脂症、脑梗塞等疾病有着密切的关系。正常的新陈代谢过程，APOE会产生β-淀粉样肽来维持神经功能。但在适当条件下，β-淀粉样肽会形成纤维状的多肽，而多肽会在神经细胞内沉积并产生毒害作用，导致神经元细胞的死亡，使老年痴呆症患者出现认知功能减退和记忆功能障碍等痴呆症状。当APOE变异时，不能运输血脂，随着时间的推移，血浆中血脂逐渐增多，沉积在血管壁，逐渐形成小斑块，会造成动脉粥硬化，致使血流受阻，相应部位供血障碍，出现功能缺损。如果血流受阻发生在冠状动脉，将引起冠心病；发生在脑血管时易发生脑梗塞。通过对ApoE基因类型的检测，可以早期预测老年性痴呆、心脑血管疾病等的发病概率，做到早期发现，早期干预，最大限度的延长患者生存期。

ApoE的基因型、分布及功能

ApoE包括3种亚型：ApoE2、ApoE3和ApoE4，其中ApoE3最常见占78%，与乳糜微粒（CM）和低密度脂蛋白（LDL）的代谢有关；ApoE2占8%，与高密度脂蛋白（HDL）代谢有关；而ApoE4占14%，则与阿尔茨海默病（AD）有关。3种亚型的基因结构由于碱基序列上的差异，造成ApoE氨基酸顺序发生相应的改变。3个ApoE的等位基因，ε2、ε3和ε4。这3个等位基因可组合成3种纯合型（ε2/ε2、ε3/ε3、ε4/ε4，分别占1%、60%和2%）和3种杂合型（ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε4，分别占13%、2%、22%）。

ApoE4在迟发型AD和散发性AD患者中分布广泛，是AD发生发展中的危险易患因子，是AD的一种易感性基因，且可能对AD遗传起重要作用，E4等位基因的纯合子比含有E4杂合子发生AD 年龄更早，每增加一个E4等位基因则AD 病的发病率增加三倍；ApoE4基因型可显著增加迟发型阿尔兹海默病( AD) 的发生，ApoE2基因型可有效预防迟发型阿尔兹海默病( AD) 的发生，是AD的保护因子，ApoE3 基因型不易导致阿尔兹海默病( AD) 的发生，是人体的正常因子。

ApoE基因型特性

ApoE2：

• 突变型，占自然人群7%；

• 代谢脂肪的能力强 ；

• 对血管完整性有保护作用，对动脉粥样硬化有防护作用，患阿尔茨海默症、冠心病、脑梗塞等疾病的风险下降 ；

• ApoE2还被证明是长寿基因。

ApoE3：

• 野生型，占自然人群78%左右；

• 对机体正常生理功能发挥起关键作用。

ApoE4：

• 突变型，占自然人群15%；

• 机体对脂质的代谢和利用能力较差，大量脂质堆积在体内，导致高血脂的发生 ；

• 是动脉粥样硬化的潜在危险因素，易患阿尔茨海默症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病 ；

• 宜吃不饱和脂肪酸食物，少吃肥肉，多运动。

临床意义

1 用于老年痴呆，即阿尔茨海默症（AD）发病的风险预测

研究发现：AD 患者血清中apoE4的检出率明显升高，ε4等位基因的纯合子比含有ε4杂合子发生AD 年龄更早，每增加一个ε4 等位基因则AD 病的发病率增加三倍；ApoE4基因型可显著增加迟发型阿尔兹海默病( AD) 的发生，ApoE2基因型可有效预防迟发型阿尔兹海默病( AD) 的发生，是(AD) 的保护因子，ApoE3 基因型不易导致阿尔兹海默病( AD) 的发生，是人体的正常因子。

2 ApoE与痴呆治疗药物之间的关系

第一类胆碱酯酶抑制剂药物(如他克林等) 减轻非ε4的AD 病人症状的效果优于ε4 的AD病人。

第二类胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐和曲美磷脂)对ε4 的AD 病人能起到很好的治疗作用。

3 ApoE与脂蛋白的关系

ApoE 通过它的脂质结合域, 可以与VLDL 和HDL 结合。VLDL 负责从肝向除脑外的所有组织运输甘油三酯。HDL 平衡分配细胞内的胆固醇。ApoE2与LDL 受体的结合活性很低,不到ApoE3 结合活性的1 % ,而ApoE2 低剂量就可使甘油三酯水平增加7 倍,高剂量注射ApoE2 可使甘油三酯的水平升高50 倍，已发现Ⅲ型HLP患者几乎无例外地均为E2/2 型。但ApoE2型可著提高 HDL ，ε4 与高总胆固醇(TC) 、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C) 和高载脂蛋白B (ApoB) 水平密切相关,是高胆固醇血症和冠心病的遗传易感因子。

4 用于高脂血症的药物选择：不同基因型的治疗方案

E2型选用：阿托伐他汀钙(Atorvastatina)、普伐他汀 (pravastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、瑞舒乏他丁 (Rosuvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)；不敏感：甲基羟戊二酰辅酶A、普罗布考(Probucol)、辛伐他汀 (simvastatin)。

E4(与E2相反)选用普罗布考(Probucol)、辛伐他汀，其它不敏感。

5 载脂蛋白E与健康的关系

E2：长寿型基因：表型为E2，对应的基因型为ε2/ε2、ε2/ε3，占人类的7%，这类基因型的个体不易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞等疾病，易患黄斑变性，其血脂表现为：甘油三脂高、LDH-C低、HDL不确定；

E3：野生型基因：表型为E3，对应基因型为：ε3/ε3、ε2/ε4，占人类的78%，这类基因型属于常见基因；

E4：危险型基因：表型为E4，对应的基因型为ε3/ε4;ε4/ε4，占人类的15%，这类基因型的个体易患老年痴呆症、冠心病、脑梗塞、视网膜色素变性等疾病，其血脂表现为：甘油三脂不高、LDH-C高、HDL低。

伯克雷心脏病实验室关于APOE基因分型检测的总结建议：

总之：APOE终身影响人体的健康和生活方式，它指导个人的饮食习惯，帮助保持良好身体状况，预防系列重大疾病发生，一旦患病，还决定着与众不同的个体化治疗。