EGFR突变阳性肺癌治疗，长生存才是硬道理！

确诊肺癌之后，“如何活得更长”是大多数患者最关心的问题。

虽然目前肺癌尚无法彻底治愈，但随着越来越多抗癌药的出现，通过长期治疗控制肿瘤进展，将不治之症变成“慢性病“已成为了可能，而其中用药的“排兵布阵”就尤为关键。

在我国，约50%的非小细胞肺腺癌患者携带EGFR基因突变^[1]，其中最常见的突变类型为19外显子缺失突变（Del19）或21外显子L858R点突变^[2]。随着医学的发展，不断推陈出新的靶向药EGFR-TKI已经能精准“杀灭“肿瘤细胞，如果能进一步合理规划用药顺序和优化用药组合，上述这类患者是最有希望活得更长、活得更好，甚至实现长期的“带瘤生存”。

可靶向药物选择较多，既有第一代靶向药吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，也有第二代靶向药阿法替尼、达可替尼，还有第三代靶向药奥希替尼，到底何种治疗顺序和用药组合更好呢？

理论上，针对晚期EGFR突变的非小细胞肺癌，临床通常建议一代或二代靶向药先行，如果患者发生耐药性T790M突变，则换三代靶向药奥希替尼继续治疗。

先用一/二代，再用三代，耐药后“接得住”

以吉非替尼、阿法替尼为代表的一、二代靶向药EGFR-TKI的问世，突破了传统放疗、化疗的局限，使得晚期EGFR突变肺癌患者的生存期显著延长，不过治疗后总会不可避免地产生耐药，导致肿瘤再次进展。

研究显示，在接受一代或二代靶向药治疗后，大约50%-60%的患者会出现T790M耐药突变^[3]，但对于大多数肺癌患者来说，如今有了三代靶向药奥希替尼这个专门处理T790M突变的“新武器”，就算发生T790M耐药突变，患者的生命在相当长的一段时间内还能“接得住”。

二代先行“惊人反转”，三代接力，拼出近4年生存期！

那么，在开始靶向药治疗时，患者到底该选一代、还是二代靶向药呢？

不少患者表示，可能还是首选像吉非替尼、厄洛替尼等一代靶向药，原因在于国内上市早、使用人数多，而二代靶向药相对上市较晚，知晓率不高。

可偏偏就是这样一款“低调”的靶向药，最近在临床表现上发生了“大反转”：

2018年欧洲临床肿瘤协会年会上公布的一项日本的真实世界研究显示^[7]，同样都是使用三代靶向药奥希替尼“接力”T790M耐药突变，二代靶向药阿法替尼先行的疗效竟比一代先行更有优势。在入组的111位患者中，阿法替尼序贯奥希替尼的治疗顺序，奥希替尼的客观缓解率达82.9%，也就是说，约有82.9%新确诊肺癌的患者在使用上述治疗顺序后，肿瘤体积发生了缩小。相比之下，“一代靶向药序贯奥希替尼”的治疗顺序，奥希替尼的客观缓解率仅有53.9%。

其实，这并不是阿法替尼第一次令人“刮目相看”。去年国际权威学术期刊《Future Oncology》公布的一项名为GioTag的真实世界研究显示^[8]，患者在治疗初期就使用阿法替尼，出现T790M耐药后再使用奥希替尼，中位治疗时间达27.6个月；如果患者存在19外显子缺失突变（Del19），临床获益更显著，中位治疗时间可达30.3个月；而以更广泛的亚洲患者人群的数据来看，采用这种顺序用药组合后，中位治疗时间竟高达46.7个月！即将近4年的生存时间！

（国际权威学术期刊《Future Oncology》发布阿法替尼序贯奥希替尼治疗的真实世界研究数据）

（亚洲患者人群采用阿法替尼序贯奥希替尼治疗顺序，中位治疗时间高达46.7个月）

接近4年，这个数字对于大多数晚期非小细胞肺癌患者来说，意味着对未来更有“盼头”，他们不仅仅能和正常人一样遛弯、买菜、跳广场舞，甚至还有机会看到孩子大学毕业、结婚生子…… 40多个月、1400多天，患者有更长的时间，能够“圆更多的梦”。

除了生存期的延长，生活质量的提升也是该研究的另一重要结论。GioTag研究结果表明，患者经阿法替尼治疗后出现T790M耐药，再使用奥希替尼，能够推迟化疗的时间^[9]，在一定时限内保证了患者的生活质量。

我们常说，选择一种治疗方案需要了解药物的临床数据，但其实了解研究背后的临床背景也同等重要。

不同于大家比较熟悉的“双盲对照”临床试验，以上两项阿法替尼的数据都源自“真实世界研究”。

什么意思呢？“双盲对照”的临床试验有着严格的设计和管理，更多地衡量药物在理想化、标准化的状态下对患者的治疗效果，且对入组患者有一定的筛选条件；而真实世界研究则相对在更大的患者样本量基础上，根据患者的实际病情回顾药物的治疗效果。可以说，这两项研究反映出患者在现实环境中顺序使用阿法替尼和奥希替尼的真实疗效。

如此看来，阿法替尼的疗效确实长期被“低估”。也许有人会说，即便上述用药组合疗效显著，但阿法替尼皮疹、腹泻等副作用难以忽视。事实上，像皮疹、腹泻这类副作用并非不可控制，而且可根据患者的耐受情况调整剂量，而不会对治疗效果产生影响^[10] 。

事实上，用药需要平衡治疗获益和风险。对比起长期生存“这一头等大事”，阿法替尼可控、可管理的副作用相对是更轻微的问题。毕竟，能多生存一天、能少一天化疗，对广大EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者来说就是“硬道理”。医学在前进，活得更长意味着未来将有更多机会接受更新的治疗，继续与肺癌做斗争，我们要做的就是尽可能地活的长、活的好，等着这一天的到来。

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参考文献：

[1] Shi Y, Au JS, Thongprasert S, Srinivasan S, Tsai CM, Khoa MT, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER) J Thorac Oncol. 2014;9:154–62.

[2] Lai Y, Zhang Z, Li J, Sun D, Zhou Y, Jiang T, et al. EGFR mutations in surgically resected fresh specimens from 697 consecutive Chinese patients with non-small cell lung cancer and their relationships with clinical features. Int J Mol Sci. 2013;14:24549–59.

[3] Tanaka K, Nosaki K, Otsubo K, et al. Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naïve patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Oncotarget. 2017;8(40):68123–68130. Published 2017 Jul 12. doi:10.18632/oncotarget.19243

[4] Soria, Jean-Charles & Ohe, Yuichiro & Vansteenkiste, Johan & Reungwetwattana, Thanyanan & Chewaskulyong, Busyamas & Lee, Ki Hyeong & Dechaphunkul, Arunee & Imamura, Fumio & Nogami, Naoyuki & Kurata, Takayasu & Okamoto, Isamu & Zhou, Caicun & Chul Cho, Byoung & Cheng, Ying & Kyung Cho, Eun & Jye Voon, Pei & Planchard, David & Su, Wu-Chou & E. Gray, Jhanelle & S. Ramalingam, Suresh. (2017). Osimertinib in Untreated EGFR -Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 378. 10.1056/NEJMoa1713137.

[5] Suresh S Ramalingam, et al. 2018 ESMO.  MECHANISMS OF ACQUIRED RESISTANCE TO FIRST-LINE OSIMERTINIB: PRELIMINARY DATA FROM THE PHASE III FLAURA STUDY

[6] Oxnard G R, Hu Y, Mileham K F, et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M–Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib[J]. JAMA Oncology, 2018, 4(11): 1527-1534. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2969

[7] https://oncologypro./Meeting-Resources/ESMO-2018-Congress/Which-is-better-EGFR-TKI-followed-by-osimertinib-between-afatinib-and-gefitinib-erlotinib

[8] Hochmair, Maximilian & Morabito, Alessandro & Hao, Desiree & Yang, Cheng-Ta & A Soo, Ross & Yang, James Chih-Hsin & Gucalp, Rasim & Halmos, Balazs & Wang, Lara & Golembesky, Amanda & Märten, Angela & Cufer, Tanja. (2018). Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: An observational study. Future Oncology. 14. 10.2217/fon-2018-0711.

[9] www.boehringer-ingelheim.com/press-release/giotagsequencingresults

[10] Halmos, Balazs & Tan, Eng-Huat & A. Soo, Ross & Cadranel, Jacques & Ki Lee, Min & Foucher, Pascal & Hsia, Te-Chun & Hochmair, Maximilian & Griesinger, Frank & Hida, Toyoaki & Kim, Edward & Melosky, Barbara & Märten, Angela & Carcereny, Enric. (2018). Impact of Afatinib Dose Modification on Safety and Effectiveness in Patients with EGFR Mutation-Positive Advanced NSCLC: Results from a Global Real-World Study (RealGiDo). Lung Cancer. 127. 10.1016/j.lungcan.2018.10.028.

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