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由于免疫学和肿瘤学发展的不断深入以及交叉渗透，肿瘤的免疫治疗已经成为了新热点，为肿瘤治疗带来了新的希望。肿瘤免疫治疗主要是通过激活或正常化机体的免疫系统，例如T细胞、NK细胞等，对肿瘤细胞进行杀伤，从而达到缓解或治愈的目的。肿瘤免疫治疗被称为继手术、化疗、放疗后的第4种疗法。随着肿瘤免疫研究的不断深入，多种肿瘤免疫新药已经成功获批，并展现出了前所未有的多癌种普适性。 免疫治疗生物标记物 肿瘤细胞产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞内或宿主体液中，根据其生化或免疫特性可以识别或诊断肿瘤。肿瘤标记物是肿瘤细胞生物化学性质及其代谢异常而在肿瘤病人的体液、排除物及组织中出现质或量上改变的物质。 肿瘤标记物的作用贯串整个肿瘤诊疗过程，从肿瘤风险预测、诊断到治疗方案选择和疗效预测都离不开它。更重要的是，肿瘤生物标记物的发现和应用，使得靶向治疗和免疫治疗成为可能并有效改善疗效。 目前，已报道的与免疫治疗疗效相关的常见或潜在的生物标记物主要有以下几类： 1）肿瘤微环境免疫表型生物标志物，例如PD-L1表达、T细胞炎症基因表达谱等； 2）与肿瘤基因组不稳定有关的生物标记物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复系统缺陷（dMMR）,高度微卫星不稳定（MSI-H）等； 3）人类白细胞抗原(HLA)识别系统； 4）肠道微生物多样性 下面我们就来了解下常见的免疫治疗生物标记物： 01 PD-1/PD-L1 肿瘤细胞会产生一个免疫球蛋白样的分子PD-L1(programmed cell death-Ligand 1，细胞程式死亡-配体1)，在与激活的细胞毒性T细胞上的受体PD-1（programmed death 1，程序化死亡分子）结合后，会抑制相关信号通路，从而降低免疫细胞的杀伤活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤利用这种方式逃避免疫系统的识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖。 目前发现，PD-1/L1抑制剂单独使用时的有效率偏低；当与其他免疫检查点抑制剂（如CALT-4）或化疗联合使用时，疗效更优。免疫检查点抑制剂一旦起效，疗效相对持久，甚至部分晚期癌症病友可以实现临床治愈，长期生存。 随着O药和K药去年相继在中国获批上市，中国市场上资本和药企对靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗的热情达到了巅峰，大量的药企在开展相关的临床研究， 02 TMB TMB（tumor mutational burden，肿瘤基因突变负荷）是指肿瘤基因组编码区域每一百万个碱基中的体细胞突变个数。一般认为TMB的值越大，产生的肿瘤新生抗原就越多，就越有可能被免疫系统视为外源物质，从而激活人体的免疫反应。因此，TMB高的肿瘤患者往往免疫治疗的疗效更好，这已经在黑色素瘤，尿路上皮癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌和结直肠癌中得到证实。 基于近期一项III期临床试验的结果，NCCN指南已经推荐纳武利尤单抗联合或不联合伊匹单抗用于TMB较高的转移性非小细胞肺癌患者，无论患者PD-L1的表达水平如何。 当然，除了TMB之外，患者对免疫治疗的响应程度还与其他多种因素有关，所以将TMB与其他的标志物联合使用可能会提升TMB的预测能力。 04 MMR/MSI DNA错配修复（MMR）系统对维持基因组的稳定有重要意义；按状态可分为功能缺陷型（dMMR）和功能正常型（pMMR）。MMR相关基因（MLH1,MSH2,MSH6和PMS2）的功能缺失性突变可能导致MMR系统的功能缺陷（dMMR）；这类肿瘤样本中往往存在大量的体细胞突变，尤其在简单重复序列区域，表现为微卫星不稳定（MSI）。 MSI（Microsatellite instability，微卫星不稳定性），是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，常由错配修复(MMR)功能缺陷引起（图1）。按照不稳定的水平，MSI可进一步分为高水平不稳定（MSI-H）和低水平不稳定（MSI-L）。MSI现象于1993年被Jacobs等人在结直肠癌中首次发现。 MSI常由MMR基因突变及功能缺失导致。因此，在检测肿瘤组织的MSI时，既可以直接检测MSI序列变化，也可以通过检测MMR基因编码蛋白是否缺失来确定是否发生MSI。MMR蛋白检测常依赖于免疫组化，而MSI检测一般依赖于分子手段，PCR检测(DNA水平)。两种检测结果的一致性很好，在结直肠癌接近93%。 2017年，FDA加速批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于经多线治疗后进展的不可切除或已发生转移的dMMR/MSI-H实体瘤的治疗。 免疫治疗为肿瘤治疗带来了革命性转变，并且正在不断扩大肿瘤患者的治疗范围。然而，它并不是一种万能的解决方案，目前我们急需探索预测性和预后生物标志物来深入理解肿瘤与免疫系统之间复杂相互作用，并进一步指导肿瘤的个体化治疗。 |
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