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Sangamo旗下重度血友病A基因疗法SB-525一/二期临床研究结果显示，SB-525总体耐受性良好，并展现出凝血因子VIII活性水平呈剂量依赖性增加的结果。自此血友病A基因疗法领域BioMarin、Spark和Sangamo三足鼎立。 注：文中数据和截图PPT数据不同的原因是ISTH会议数据收集截止期为5月30日（即PPT数据截点），而本文所采用的数据截点为6月18日（即公司声明数据截点）。PPT可至Sangamo官网Events - Presentations栏目下载。 ———— 7月5日，Sangamo Therapeutics, Inc.和辉瑞（Pfizer, Inc.）宣布SB-525重度血友病A基因疗法的一/二期Alta临床研究结果。数据显示，SB-525总体耐受性良好，并且受试者的凝血因子VIII活性水平呈现剂量依赖性增加。 Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation △SB-525血友病A基因疗法Alta研究简介 前两位接受3e13 vg/kg剂量SB-525治疗的患者，凝血因子VIII活性水平很快达到正常水准，并且没有遭遇流血不良事件，此外，这两位患者的应答持续时间最长可达24周。最近两位接受同样剂量SB-525的患者在凝血因子VIII活性水平上升方面展现出了与前两位患者类似的特征，并在同样快速的时间点上达到了正常水平。 Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation △试验终点 Alta临床研究结果发布于7月6日召开的第二十七届国际血栓和止血学会（ISTH）会议上。此次试验一共入组10位患者，并将其分为4个剂量爬升组， 9e11 vg/kg （2位患者）， 2e12 vg/kg （2位患者），1e13 vg/kg （2位患者）和3e13 vg/kg （4位患者）。 Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation △试验剂量组设计 SB-525有效性 数据显示，使用SB-525时，患者的凝血因子VIII水平呈现剂量依赖性上升；使用凝血因子VIII替代疗法时，患者的凝血因子VIII水平呈现剂量依赖性下降。在1e13vg/kg剂量组中，两位患者的凝血因子VIII活性水平分别在52周和32周内都保持稳定。在3e13vg/kg剂量组中，4位患者分别接受了为期24周、19周、6周和4周的随访。前两位患者（7号患者和8号患者）分别在24周和19周随访中保持了凝血因子VIII正常水平，后两位患者（9号患者和10号患者）分别在6周和4周随访中展现出了与7、8号患者相似的凝血因子VIII活性水平上升模式，即为使用SB-525后，患者凝血因子VIII水平可以在较早时间点达到正常水平。 Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation △自发出血和凝血因子VIII用量 根据最新数据显示9号患者的凝血因子VIII活性水平在第7周达到正常水平。数据截止期内，3e13vg/kg剂量组的患者未遭遇任何出血事件，并且在首次使用过预防性因子后，该剂量组患者也不需要进行凝血因子VIII替代治疗。 SB-525安全性 耐受度方面，SB-525总体表现良好。Alta研究中所有入组者都没有接受过预防性类固醇治疗。此外，一起与治疗相关的严重不良事件（SAE）被上报，该患者在接受SB-525输注后的第六小时出现低血压和发热症状，经治疗后按计划在24小时内出院。后续完成注射的3为患者均未出现类似的低血压症状。 在10%（n=1）以上患者身上观察到的不良事件包括，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）升高（30%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（10%）、发热（30%）、乏力（10%）、低血压（10%）、肌痛（10%）、心跳过速（10%）。研究中，没有患者出现因凝血因子VIII缺失而导致的ALT升高。在3e13vg/kg剂量组中，两位患者经历了短暂的ALT升高（大于1.5 倍基准线），该症状通过逐步减量的口服类固醇治疗而得到控制。 Picture Credit: Sangamo Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation △治疗相关不良事件总结 SB-525项目近况 根据以上实验数据，FDA已经授予SB-525治疗血友病A再生医学先进疗法认定（RMAT）。RMAT是一项由FDA认定并授予给那些可以治疗、修改、逆转或治愈严重疾病，并且经由初步临床试验证明有着能解决为满足医疗需求的再生医学疗法。RMAT认定包括了快速通道和突破性治疗认定的所有好处，包括可以与FDA进行早期互动。 目前3e13vg/kg剂量组中的第五位患者（11号患者）即将完成治疗。Sangamo正与辉瑞一起致力于将该疗法推向Registrational临床试验阶段。根据2017年签署的合作研发协议，辉瑞将接手SB-525的后期研发工作和制造。目前，Sangamo已经开始将SB-525制造向辉瑞转移。 血友病市场近况 基因疗法治疗血友病A，逐渐呈现“三足鼎立，曹魏最盛”的格局。BioMarin旗下ValRox目前处于遥遥领先的地位，而Spark Therapeutics旗下SPK-8011也是Sangamo无法忽视的强力对手。 BioMarin & ValRox 目前BioMarin的血友病基因疗法ValRox有着时长最久，内容最多的随访数据。在一项二期临床实验中，有6位患者的随访时间已经长达三年。但是根据这些数据，ValRox的疗效有着随着时间而下降的特点。这引发了外界对ValRox长期疗效长期稳定性的担忧。即使如此，BioMarin依然信心十足地表示，ValRox可以长期维持凝血因子VIII水平，并降低患者遭遇出血事件的几率。目前ValRox正在进行一项共130位患者参与的三期临床试验。5月28日，BioMarin公开了该试验中16位患者的中期数据（详情请点击“百亿美元市场将颠覆，BioMarin更新血友病基因疗法ValRox临床数据”）。 根据声明，ValRox计划于2020年末获批上市。BioMarin研发部主任Henry Fuchs在上个月的一次会议中表示，Sangamo目前所取得的进展落后BioMarin三年，在ValRox率先获批后，竞争对手们快速审批的机会将变得渺茫，而这将为公司争取极大的市场优势。 Spark & SPK-8011、SPK-8016 2019年2月，Spark更新了其血友病A基因疗法SPK-8011的一/二期临床试验情况。截止更新日期，共有12位患者接受了三种不同剂量SPK-8011的治疗。初步数据显示，在接受SPK-8011治疗4周后，所有三种剂量均可以减少94%的出血和95%的额外凝血因子VIII输注。5位接受低剂量SPK-8011治疗的患者均观察到了出血和凝血因子VIII输注的减少，并且在为期78周的随访中保持了凝血因子VIII活性水平的稳定。7位接受高剂量SPK-8011的患者中，5人在接受该基因疗法注射后凝血因子VIII水平保持了稳定。在为期46周的随访中，这些患者都未遭遇任何出血状况，且减少了99%的凝血因子VIII输注。 从安全性方面来看，随访期中没有观察到患者体内产生任何可以抑制SPK-8011的抗体，这意味着该疗法具有良好的耐受性和安全性。 有消息表示，Spark已经启动了一项观察性研究（NCT03432520），长期跟踪和随访一/二期临床研究参与者，并借此进一步探索SPK-8011的安全性和有效性。事实上，Spark还有另外一项血友病A基因疗法SPK-8016。为了验证这一疗法，Spark已经启动了一项一/二期临床试验（NCT03734588），预计将入组30位患者进行单次注射、剂量爬升研究。 参考资料： 1. Sangamo and Pfizer Announce Updated Phase 1/2 Results for SB-525 Investigational Hemophilia A Gene Therapy Showing Sustained Increased Factor VIII Levels, Sangamo & Pfizer 2. Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2019 Presentation, Sangamo Therapeutics Official Website 3. Spark Therapeutics Provides Update on SPK-8011, Other Potential Gene Therapies for Hemophilia, Alice Melao 4. Sangamo backs up early success for hemophilia gene therapy, Andrew Dunn 5. “百亿美元市场将颠覆，BioMarin更新血友病基因疗法ValRox临床数据”，佰傲谷/傲骨 |
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