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提起KRAS这个基因突变，想必大家都不陌生，在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、子宫内膜癌及肺腺癌中都极为常见。在目前已有认知的肿瘤驱动基因中，KRAS也属于最难治疗的“不能开发药物的癌症靶点”之一。通常，带有KRAS基因变异患者的预后都比较不乐观。 那么，在首次发现KRAS后已过去37年的今天，是否已经有能够针对KRAS基因变异进行有效治疗的药物被开发出来了呢？ 为此，小编总结了目前最具攻克KRAS突变潜力的药物或药物组合，一起来看看吧！ 01 AMG-510 在今年的ASCO大会上，安进公司公布了针对KRAS G12C突变的新药AMG-510在实体瘤患者中的I期临床试验数据： 临床试验信息：NCT03600883 患者情况：共纳入22例携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤成人患者，包括8名男性及14名女性，中位年龄为55.5岁。其中6名为非小细胞肺癌（NSCLC）患者，15名为结直肠癌（CRC）患者，及1例其它癌种的患者。大多数患者（n=17）在治疗前经历了≥3次的系统治疗。 试验结果： 13名患者尚未达到首次评估，剩余9名患者中，1例达到PR（NSCLC），6例为SD（NSCLC患者2例，CRC患者4例），2例为PD，疾病控制率为77.7%。在数据截止后，又有一例NSCLC患者被评估为PR。 不良反应方面，在5例患者中报道了10起治疗相关的AE，均为1-2级。此外，未见不良反应导致的停药。 AMG 510是一类新型的小分子，它通过将KRAS锁定在不活跃的GDP结合态，从而特异性地、不可逆地抑制KRAS。从以上I期临床研究结果来看，AMG 510在该试验给予的剂量水平上具有良好的耐受性，对晚期KRAS G12C突变实体瘤患者进行单药治疗时显示出了一定的抗肿瘤活性，期待其在后续大规模临床试验中的表现。 02 Lifirafenib（BGB-283） 第二款药物是来自百济神州的Lifirafenib，这是一款新型具有 RAF 单体和二聚体抑制活性的在研小分子激酶抑制剂。由于RAS突变的影响也会通过BRAF家族的蛋白质发挥作用，因此，研究人员认为Lifirafenib对于携带RAS突变的患者也具有抗肿瘤活性。目前，Lifirafenib 已在KRAS突变型实体瘤患者中展现出了一定的疗效。 在一项针对携带BRAF或RAS突变的晚期实体瘤患者的I期临床试验（NCT03641586）中，各有1例携带KRAS突变的子宫内膜癌和非小细胞肺癌患者获得了部分反应。 03 Atezolizumab+Cobimetinib 在微卫星稳定（MSS）的结直肠癌患者中，使用PD-L1/PD-1阻滞疗法的响应率远低于携带其他已获批适应证患者的响应率。在临床前模型中，MEK的靶向抑制剂能够导致MHC I的上调，引起肿瘤内T细胞浸润并增强PD-L1的抗肿瘤活性。基于以上结果，研究人员进行了一项Ib期临床试验（NCT01988896），将Cobimetinib（MEK抑制剂）与Atezolizumab（PD-L1抑制剂）联用，以观察该组合在MSS，KRAS突变CRC患者中的抗肿瘤活性。 在该实验中，共纳入了23名MSS的CRC患者，其中22名携带KRAS突变。患者的总体ORR为17%（4 PR，5 SD）。在响应的患者中，3名患者未发现错配修复缺失，1名患者的错配修复状态未知，且患者的响应与否与基线时的PD-L1表达水平不相关。在治疗后的肿瘤组织活检中，发现PD-L1表达增加，CD 8+T细胞浸润，MHC I表达增加，也初步揭示了该联用的作用机制。 由以上试验结果可初步证实，该免疫联合靶向的组合疗法对携带KRAS突变的CRC患者有抗肿瘤活性，且不受常见的免疫治疗相关预后标志物（微卫星稳定性、错配修复状态、PD-L1表达水平）限制。 除以上针对KRAS基因突变或包含KRAS基因突变的临床研究之外，在一些回顾性研究和动物实验中，也发现了一些有潜力的治疗策略。 首先是在一项多维数据分析研究中，研究人员对进行了免疫治疗的肺腺癌患者的基因组、转录组、蛋白质组和临床数据进行了综合分析。结果显示，TP53突变能够显着增加免疫检查点的表达并激活T效应细胞与干扰素-γ的表达。更重要的是，TP53 与KRAS同时突变亚组的PD-L1表达更高。进一步分析可能的分子机制发现，TP53或KRAS突变改变了一组参与细胞周期调控、DNA复制和损伤修复的基因。通过公开临床试验和该中心前瞻性观察的免疫治疗分析也进一步证实了TP53或KRAS突变的患者，尤其是同时发生TP53和KRAS突变的患者，对PD-1抑制剂具有显著的临床疗效。 而在近期，一项具有重要意义的研究推翻了“EGFR抑制剂对KRAS基因突变患者无效”的说法。来自奥地利维也纳医科大学的Emilio Casanova团队在动物模型中证实了二代EGFR分子靶向药物阿法替尼可以有效抑制携带KRAS突变的非小细胞肺癌的发展。而其它EGFR靶向药物在之前长久的临床试验中都显示对携带KRAS突变NSCLC患者无能为力的原因可能是由于这些靶向药物仅仅能够抑制EGFR。当EGFR被抑制时，携带KRAS突变的肿瘤会增加ERBB2、ERBB3、ERBB4的表达以替代EGFR的功能，而作用范围更广的阿法替尼则能将这些替代路径同时抑制住，从而能够“降服”携带KRAS突变的NSCLC。 总结目前的临床研究来看，能正面硬刚KRAS突变且初有成效的靶向药物还是少之又少，大多数药物或组合疗法都采取的是迂回战术，针对KRAS的上游/下游基因或是与其他靶点发挥协同效应进行治疗。不过，不管黑猫白猫，只要能抓到老鼠的都是好猫。随着对肿瘤发生机制及药物作用机制更深入的研究及药物研发设计的突破创新，相信越来越多的“不能成药的癌症靶点”会一个个被攻破。 参考文献： [1]https://abstracts./239/AbstView_239_268371.html [2]http://cancerdiscovery./content/6/7/OF1.long [3]https://meetinglibrary./record/123622/abstract [4]http://clincancerres./content/23/12/3012.abstract [5]https://stm./content/10/446/eaao2301.short 关于领星
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