新型脓毒症生物标志物Presepsin（sCD14-亚型）的研究进展

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以往定义脓毒症（sepsis）为感染所致的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）[1]。鉴于SIRS诊断标准过于敏感而缺乏特异性，且对脓毒症预后的预测价值有限，《拯救脓毒症运动：脓毒症与脓毒性休克治疗指南2016》中指出，脓毒症是宿主对感染的特异性反应失调导致的危及生命的器官功能损害[2,3]。该定义强调"感染所致的器官功能障碍"这一动态过程，其核心是器官功能障碍。生物标志物在早期识别诊断脓毒症、病情评价、指导抗生素应用及预后评估方面具有重要意义，如降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）[4,5,6,7]等受到了广泛的关注。其中除PCT外，其余标志物的临床应用价值尚存争议；但PCT水平升高亦见于非感染性疾病状态，如严重创伤导致的全身炎症反应综合征[8]。因此急需发现具有更好特异性的脓毒症标志物。2004年，日本学者发现了一种新的生物标志物可溶性CD14亚型（soluble CD14 subtype，sCD14-ST or Presepsin）[9]，其对脓毒症的诊断、评估及预后评价显示了良好的临床意义，本文对此简要综述。

一、Presepsin的生物学特征Presepsin的生物学特征

CD14是脂多糖-脂多糖结合蛋白复合体的受体，参与激活一系列信号传导通路，活化炎症级联反应，导致全身炎症反应[10,11]。CD14以膜结合型（mCD14）形式锚定于单核-巨噬细胞表面，或以可溶性（sCD14）形式分布于血浆中[12,13]。当机体受到感染刺激时，sCD14在血浆中被组织蛋白酶D等蛋白酶切割[14]产生一个相对分子质量为13 000的N端片段，即sCD14亚型（sCD14-ST，Presepsin）[15]。

二、Presepsin对于脓毒症的临床价值

动物实验表明，Presepsin产生于细菌感染的吞噬作用，而非单纯的炎症反应。Presepsin水平在盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture，CLP）模型中显著增高，而内毒素休克模型中未见上述改变[14]。在CLP脓毒症模型中，Presepsin水平增高早于IL-6，有助于对脓毒症的早期诊断及指导治疗[16]。基于化学发光酶联免疫法原理的Presepsin分析系统可在21 min内完成检测，为Presepsin的快速检测提供了技术保障[17]。因此，Presepsin被认为诊断脓毒症的良好生物标志物，近年陆续有令人鼓舞的研究结果。

（一）诊断及病情严重度评价

多项研究表明，Presepsin血浆浓度在感染患者中明显升高，高于非感染性全身炎症反应综合征患者或健康人群[10,15,18,19,20,21,22]，Presepsin浓度与PCT水平、序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分正相关[10,23]，与急性生理与慢性健康评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）亦呈正相关[15,23]。德国MaSep研究[18]、北京朝阳医院的一项研究[21]、Shozushima等[15]的研究以及Carpio等[22]的研究均表明，从全身炎症反应综合征、普通脓毒症、严重脓毒症到脓毒性休克患者，Presepsin血浆浓度呈递增趋势，组间比较差异有统计学意义；Presepsin水平有助于对脓毒症进行危险分层[22]（低危：<200 pg/ml、中危：>300 pg/ml、高危：>500 pg/ml、极高危：>1000 pg/ml）。但在Ulla等[19]的试验中，严重脓毒症与脓毒性休克患者的Presepsin水平与普通脓毒症患者之间无显著差异。德国MaSep研究[18]用受试者工作曲线（receiver operating characteristic，ROC）评估Presepsin对严重脓毒症或脓毒性休克的诊断价值，发现Presepsin的ROC曲线下面积（ROC areas under the curve，AUC）值在不同时间点为0.72~0.84，与IL-6和PCT相比，在整个病程中更具诊断优势。其他试验有类似结论，Presepsin的AUC值优于PCT（0.817 vs. 0.744[10]；0.879 vs. 0.666[15]；0.820 vs. 0.724[21]，P<0.01），表明Presepsin对诊断脓毒症更具优势；当Presepsin与急诊脓毒症病死率（mortality in emergency department sepsis，MEDS）评分相结合时，诊断脓毒症的AUC值可达0.952[22]；但Ulla等[19]的试验中，Presepsin的AUC值低于PCT（0.701 vs. 0.875，P<0.001）。Shozushima等[15]的研究中，取Presepsin 415 pg/ml为界值，诊断脓毒症的敏感度、特异度分别为80.1%和81.0%；朝阳医院的研究[21]中，取Presepsin 317 pg/ml为界值，诊断脓毒症的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为70.8%、85.8%、93.2%和51.6%；Ulla等[19]的试验中，取Presepsin 600 pg/ml为界值，诊断脓毒症的敏感度、特异度分别为78.95%和61.9%；Carpio等[22]的试验中，取Presepsin 581 pg/ml为界值，诊断脓毒症可达到100%的特异度和61%的敏感度；MaSep研究[18]指出，在病程的不同阶段，Presepsin对诊断脓毒症宜采用不同的界值。

上述研究总体肯定了Presepsin在脓毒症的诊断、病情严重度评价中的临床意义，但Ulla等[19]的研究存在不一致的结果；同时对Presepsin的诊断界值尚无统一标准，因此有学者陆续就此进行了荟萃分析。浙江大学附属第二医院的荟萃分析[24]显示，Presepsin诊断脓毒症的汇总敏感度、汇总特异度、诊断优势比分别为0.77、0.73和14.25，sROC曲线上的AUC值为0.8598，Presepsin对脓毒症具有中度的诊断价值；该研究指出，Presepsin与其他生物标志物结合，将更有利于脓毒症的诊断，值得进一步研究。中日友好医院的荟萃分析[25]，Presepsin诊断脓毒症的汇总敏感度、汇总特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断优势比分别为0.83、0.81、4.43、0.21和21.56，sROC曲线上的AUC值为0.89，充分肯定了Presepsin对脓毒症的诊断价值。

（二）指导抗生素治疗

脓毒症一旦确诊应尽早开始使用抗生素，合理的抗生素治疗有助于缩短住院时程、降低治疗费用及改善总体预后。在一项由意大利学者完成的使用白蛋白进行脓毒性休克液体复苏的临床试验（albumin Italian outcome sepsis trial，ALBIOS）[26]中，入选997例严重脓毒症及脓毒性休克的患者，Presepsin水平下降见于血培养阴性（-17%）或血培养阳性但初始得到合理抗生素治疗（-18%）的患者；血培养阳性、初始未得到合理抗生素治疗的患者，在第7天Presepsin水平显著增高（＋24%，P=0.002）；局部组织培养阳性的患者亦有类似结果。Endo等[27]的研究入选了103例脓毒症患者，以7 d后SOFA评分的变化区分预后良好和预后不良组，预后不良组的PCT、CRP、IL-6水平均呈下降趋势，但Presepsin水平同基线对比无明显下降；预后不良组的抗生素治疗时程明显长于预后良好组（16.5±7.9 d vs. 10.6±5.3 d，P=0.0021）；以APACHEⅡ评分的变化区分预后良好和预后不良组亦观察到类似结果，预后不良组中，仅Presepsin水平同基线对比无明显下降，该组的抗生素治疗时程明显长于预后良好组（14.9±8.3 d vs. 10.0±3.7 d，P=0.0145）。上述研究表明，Presepsin有助于监测脓毒症的治疗，其水平变化能够反映抗生素治疗是否恰当。

（三）预后评价

现有研究表明Presepsin有助于对脓毒症的预后评价。意大利Serge Masson等学者从ABLIOS试验中随机选择了100例收住重症监护病房（intensive care unit，ICU）的严重脓毒症及脓毒性休克患者（50例存活，50例死亡），在脓毒症早期（研究第1天），死亡组患者Presepsin水平明显高于存活组患者（2269 pg/ml vs. 1184 pg/ml，P=0.0015），而早期PCT水平在两组间差异不明显；随着时间的推移，死亡组Presepsin水平呈上升趋势，幸存组呈下降趋势，两组间差异愈加明显；至第7天，死亡组中位Presepsin水平升至2551 pg/ml，幸存组则降至974 pg/ml（P<0.005），而两组患者PCT水平均呈下降趋势，且程度相似；该研究发现Presepsin是唯一一个与ICU病死率、28 d病死率及90 d病死率相关的独立变量；在脓毒症早期（研究第1天），其对ICU存活率、28 d存活率及90 d存活率的预测价值明显高于PCT（Presepsin的AUC值分别为0.69、0.72及0.66，对应PCT的AUC值分别为0.56、0.55及0.53），随着病程进展，Presepsin对脓毒症的预后风险评估的准确性仍明显优于PCT[28]。将上述样本量扩大至997例严重脓毒症及脓毒性休克的患者，仍观察到类似结果，即基线Presepsin水平是与ICU病死率及90 d病死率高度相关的独立变量[26]。MaSep研究[18]中，Presepsin对30 d或6个月病死率有良好的预测价值，其预后风险评估的准确度与IL-6无显著差异（P>0.05），但优于PCT、CRP。Ulla等[19]研究显示，死亡患者与幸存患者的基线Presepsin水平存在明显差别（4232.4 pg/ml vs. 3451.2 pg/ml，P=0.04），其与脓毒症患者的60 d病死率相关。Carpio等[22]研究显示，Presepsin水平与30 d病死率显著相关（P<0.01），用ROC曲线评估Presepsin对30 d病死率的预测准确度，Presepsin的AUC值为0.743，当Presepsin与MEDS评分相结合时，其AUC值可达到0.878；用Presepsin 825 pg/ml为界值绘制存活曲线，发现Presepsin能良好地预测死亡分组（HR：8.81，P<0.01）。朝阳医院的研究[21]有类似结论，基线Presepsin水平是脓毒症患者28 d病死率的独立预测因素，AUC值为0.658，当Presepsin与MEDS评分或APACHEⅡ评分相结合时，其对脓毒症患者28 d病死率的预测价值进一步提高，AUC值可分别达到0.731和0.734。

三、不足

综上所述，Presepsin检测方法方便快捷，在脓毒症的早期诊断、病情严重度评价、指导抗生素治疗及预后评估方面显示了重要的临床价值，但现有研究结果未给出统一的诊断界值。新近的两项研究[29,30]发现，在急性肾损伤≥3级（衰竭期、功能丧失期及终末期）的患者中，脓毒症组与非脓毒症组Presepsin水平无明显差异，而在风险期及损伤期，脓毒症组的Presepsin水平显著高于非感染组，提示Presepsin水平受肾功能影响，对严重肾功能不全的患者，Presepsin对脓毒症的诊断价值下降。另有研究表明，Presepsin水平随年龄增大而增高，年龄因素会影响Presepsin判读[31]。已知CD14是脂多糖-脂多糖结合蛋白复合体的受体，而脂多糖是G-细菌细胞壁的成分之一，由此容易猜想Presepsin对G＋菌所致的脓毒症是否具有鉴别诊断意义？对此，Endo等[20]的研究显示，取Presepsin 600 pg/ml为界值，对G＋菌和G-菌单独感染的诊断敏感度分别为95.5%和77.8%，对G＋菌和G-菌混合感染的诊断敏感度为94.7%，对细菌和真菌混合感染的诊断敏感度为100%；其血浆浓度在G＋菌和G-菌单独感染组之间无显著差异（P=0.532）。上述问题有待进一步研究，以更好地发挥Presepsin对脓毒症的临床价值