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器官移植后感染 诊断与治疗  在之前的Chapter1和Chapter2中我们简单介绍了下器官移植后感染的流行病学，筛查和预防性治疗。大家是否还记得相关知识呢？今天我们就从一个病例开始，温故知新~ 病例 男，28岁，因“肾移植术后4月，发热胸闷2天”于2018-4-25入院。2017-6-8患者夜间出现反复恶心呕吐、眼球充血，中量泡沫尿，次日外院体检发现肌酐>1500μmol/L，以“肾功能衰竭”在长沙湘雅二院住院治疗，开始腹膜透析。后于2017年12月28日全麻下行肾移植术。肾移植术后主要用药：免疫抑制药物：甲泼尼龙，他克莫司，吗替麦考酚酯；抗感染药物：更昔洛韦 0.5g 口服 bid。  问题  为什么服用更昔洛韦？该方案使用正确吗？为了预防移植后感染，还需要用其他药物吗？（答案稍后揭晓！） 病例 术后4月（2018-04）患者受寒后出现发热，体温最高37.8℃，有轻微胸闷，无咳嗽咳痰。于急诊行血常规：WBC:15.68x10^9/L↑，N%:82.3%↑。胸部CT示“双肺弥漫性炎症，双肾体积缩小”。（图1）  图1 胸部CT（2018-04-24） 问题 该患者考虑何种诊断？ 一、移植后感染的诊断  要诊断移植后感染，首先需要复习一下Chapter 1中提到的移植后感染时间线。  早期感染（移植后<4周） Ø早期感染常常和受者基础疾病或外科手术并发症有关 Ø移植后30天内最常见的病原体是细菌和真菌 Ø50%以上的移植后细菌感染发生于移植后30天内 Ø最常见的感染部位是表面或深部的外科手术部位感染 Ø最重要的危险因素是吻合口狭窄，吻合口瘘或其他并发症 Ø供者来源的细菌或真菌感染常常发生于这一时期 中期感染（移植后1-6月） Ø供者来源器官及血制品传播的潜伏感染病原体，多在中期再激活 Ø经典的“机会性感染”也多发生在中期 Ø若没有预防性治疗，CMV感染和EBV相关的淋巴增殖疾病会在中期达到顶峰 Ø肺移植里，中期致死原因最多的病原体依次是：腺病毒、曲霉、CMV和EBV 晚期感染（移植后>6月） Ø由于晚期免疫抑制强度及器官功能失调程度减弱，移植受者对感染的耐受性普遍较好 Ø儿童中，晚期的感染率和严重程度与健康儿童相同 Ø而成人由于基础疾病的存在（如糖尿病和肿瘤），晚期感染的风险仍较高 Ø肺移植的慢性排斥反应会导致闭塞性细支气管炎综合征，使得晚期感染发生率增加，常见假单胞菌，窄食单胞菌和曲霉 第二就是需要分析Chapter 1中提到的另一要素：感染的来源。  第三就是查找有无移植后感染的危险因素 Ø移植前因素 ： Ø移植器官：肺移植-肺部感染；肝移植-腹腔感染；肾移植-尿路感染 Ø基础疾病：囊性纤维化-肺移植后假单胞菌和真菌感染；HCV-肝移植后复发 Ø器官衰竭的严重程度 Ø移植前慢性营养不良 Ø移植前机械通气 Ø年龄>65岁 Ø术中因素： Ø外科重建的术式：肝移植-胆肠吻合；肺移植-术中损伤膈神经、迷走神经或喉返神经 Ø移植物缺血损伤 Ø手术时间延长 Ø手术野污染 Ø手术部位出血 Ø移植后因素 ： Ø免疫抑制程度强 Ø导致移植物缺血的机械因素：肝移植-肝动脉血栓；肾移植-膀胱输尿管返流；肺移植-纵隔出血 Ø导管放置时间延长 病例 此时，主诊医生评估了患者处于移植后第四月，正在使用免疫抑制剂治疗，更昔洛韦预防性抗病毒治疗。近期无住院史。无其它明确感染的危险因素。 问题  那么此时，应该进行哪些诊断性的检查呢？ 移植后的一般诊断方法如下： （1）临床表现：发热，非移植器官的临床症状； （2）病原学诊断：涂片、培养、组织病理等； （3）快速分子诊断：二代测序，Xpert； （4）鉴别：移植器官功能损伤可能是由排斥反应引起。 不同病原体也有不同的侧重诊断方法，对于细菌： Ø革兰阴性杆菌：从相应部位培养到病原体，当疗效不佳、有多耐药菌（MDR）感染的危险因素或之前曾分离到MDR菌株时，考虑MDR感染 Ø艰难梭菌：有腹泻的临床表现，伴或不伴有腹痛、发热及不明原因白细胞升高，同时粪便细胞毒性试验阳性 Ø万古霉素耐药的肠球菌：无菌部位培养阳性，有既往VRE感染史或定植史。长期引流管培养阳性更有可能是定植，诊断需谨慎分析临床表现 Ø金黄色葡萄球菌： Ø移植后3个月内发生的感染多由手术操作或医疗器械导致，比如静脉置管和胃管 Ø无菌部位（如血液）培养阳性即可确诊。而痰液、切口和引流液培养阳性也有可能仅是定植，此时需结合临床症状综合判断 Ø快速诊断的方法包括革兰染色涂片，PCR，肽核酸-荧光原位杂交（PNA-FISH）和基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF） 移植后结核感染的一般诊断方法： Ø诊断活动性结核需做抗酸染色涂片、结核培养、分子生物学检查，必要时可进行侵入性操作。 Ø快速诊断Xpert TB/RIF可提高敏感性，但仍有一定的假阴性率 移植后病毒感染的一般诊断方法： Ø组织病理学金标准，但多数时候无必要 Ø血清学的诊断作用有限，不推荐使用 Ø病毒培养：特异性高，但敏感性较低，耗时长 Ø抗原血症：见于CMV检测（pp65抗原），与PCR定量检测效应相同，但受限于白细胞数量 ØPCR定量：最适合的诊断方法，但缺乏标准化 移植后真菌感染的一般诊断方法： Ø白假丝酵母菌：无菌部位培养阳性（多见于血培养） Ø曲霉：培养的敏感性低，而呼吸道标本培养阳性也有定植可能。不过肝移植中，培养的阳性预测值为41%~72%，肺移植只有25%~30%。血GM试验，敏感性55.6%，特异性93.9%，BALF GM试验敏感性更高，67%~100% Ø隐球菌：乳胶凝集试验可确诊 Ø耶氏肺孢子菌：G试验敏感性95%，特异性约80%。支气管肺泡灌洗后涂片染色，肺穿刺等侵入性操作诊断效应更高 在这里提一下最近国际上快速发展的诊断方法：免疫监视。即对宿主免疫功能的检测，甚至能具体到对每个不同病原体的特定免疫功能。该种检测对移植后感染的诊断，与排斥反应的鉴别诊断有着良好的前景。敬请期待公众号以后的推文，会对这一新的检测手段进行详细介绍！ 病例 根据以上诊断要点，让我们对之前的病例进行进一步分析： 患者遂行肺泡灌洗液镜检：片上成簇状分布的云朵样云雾状滋养体及包囊，包囊内可见1-7个孢子。提示肺孢子菌感染。 问题 患者诊断已明确，那么治疗原则是什么？ 二、移植后感染的治疗原则 （1）积极送检病原体，根据培养及药敏结果选用针对性抗菌药 （2）适当延长疗程 （3）适当降低免疫抑制剂量，特别是病毒和真菌感染 （4）注意抗菌药与免疫抑制剂的相互作用，特别是唑类抗真菌药 抗生素与免疫抑制剂的相互作用 病例 根据以上治疗原则，对该病例进行治疗方案的制定 患者用药后体温降至降至正常，目前患者无发热、无胸闷气急等症状。5-7复查胸部CT提示双肺炎症较前片明显好转（左图治疗前，右图治疗后）。随访至今患者无复发。 总结 （1）移植后感染非常复杂，隐匿性强，病情进展快，病原特殊，常规治疗难以取得疗效 （2）在药物治疗中要注意药物的相互作用，监测药物不良反应 （3）药物治疗的疗程要延长 （4）加强免疫监视，注意排斥反应，取得平衡 这次病例最后的元凶是耶氏肺孢子菌(PCP)，这是一种常见的免疫缺陷相关感染病原体。它到底是真菌？还是寄生虫？想要详细了解更多关于PCP的故事，敬请期待我们公众号【免疫缺陷与感染】系列的下一篇推文哦！！！ 主要参考文献： 1.The American Society of Transplanatation Infectiours Diseases Guidelines 3rd edition. American Journal of Transplantation 2013; 13: 1–371. 2.中华医学会器官移植学分会,中华预防医学会医院感染控制学分会,复旦大学华山医院抗生素研究所.中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识(2018版)[J].中华器官移植杂志,2018,39(1):41-52. 作者：应悦 |
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