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在现代社会，文明的进步，科技的发达，使我们有了更多的本钱获得健康。不可否认，医学的确是发达了，技术也的确是进步了，医疗卫生事业无疑是更壮大了，但是，现代人们的疾患却并没有随之减少，反而似乎更爱生病了，尤其是进入中老年之后，很多慢性疾病就会扑面而来。人们疾病的种类越来越多，甚至还出现了越来越多的疑难杂症。对于很多疾病，不要说治愈，就算是消除和抑制症状似乎都没那么容易了。药物的种类越来越多，但是疗效似乎越来越差。这是为什么呢？答案可能在我们的肠道菌群。现代生活方式导致肠道菌群的快速进化使其与进化缓慢的人类基因组不相容，导致身体内部矛盾的出现，从而诱发各种疾病的发生。这是怎么回事呢？ 人类身体内部矛盾：进化迅速的肠道菌群与进化缓慢的人类基因组之间的矛盾 人类肠道内拥有一个复杂的微生物群落，这一微生物群落的影响远远超出了肠道本身的限制，与人类生理的各个方面都紧密联系在一起。人类微生物群落可以通过微生物产生的生化信使进行信号交流：肠道神经系统可以将肠道微生物产生的信号传递到中枢神经系统，肠道免疫细胞可以感知局部微生物信号并传送到全身各处。 在数百万年的进化过程中，人类微生物群落与其宿主共同进化，形成互惠互利的共生关系。在超过20万年的时间里，地球上的大多数人都是觅食者，摄入大量的植物性食物。长时间摄入大量的植物性食物导致肠道菌群很好地适应了膳食纤维，而人类基因组也很好地适应这些分解纤维的微生物及其代谢产物，比如短链脂肪酸。 在工业化过程中，人类肠道菌群受到了前所未有的冲击，包括低膳食纤维的饮食和抗生素的使用，导致肠道菌群的改变，表现为降解黏液的微生物数量增加和抗生素耐药性细菌物种的存在等，微生物的代谢和功能也发生了巨大的变化。虽然我们快速进化的肠道菌群很好地适应了我们目前的饮食和其它环境压力，然而，我们进化相对缓慢的人类基因组却不能很好地适应这些微生物及其相关功能。这种菌群和人类基因组之间的不兼容性则可能导致广泛的功能障碍，包括慢性炎症和肥胖，从而导致非传染性慢性疾病的发生。 微生物基因与宿主基因需要密切配合，促进人类宿主健康。例如在食物资源匮乏的游牧人群中，来自微生物的信号促进那些能够增加热量吸收的基因的表达，保证我们获取更多的营养；然而在当今物质资源充足和营养过剩的年代，微生物群落发生了巨大变化，而进化缓慢的人类基因组显然还没有适应这些变化的微生物信号，则可能导致肥胖相关疾病的不断增多。同样，在远古时代，来自微生物的信号与那些促进炎症的基因相互作用对于我们抵抗病原体具有健康益处，但是在现代过于洁净感染减少的社会则可能会促进慢性炎症性疾病的发生。 正如我国社会的主要矛盾为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾一样，当今饮食模式和医疗实践发生巨大变化的现代化社会，我们的身体内部矛盾表现为快速进化的肠道菌群与进化缓慢的人类基因组之间的矛盾。现代社会矛盾给我们构建和谐社会带来了一些不和谐的因素，而身体内部矛盾则为我们维持健康身心带来了一些不利因素。 菌群功能不全综合征 从历史上看，食物的季节性供应或者人类在地球上迁移时会不断遇到新的食物来源，导致人类饮食的季节性和规律性变化，肠道菌群也将随之发生变化。因此，拥有一个能够快速适应环境变化的微生物群落可能是有益的。然而，当菌群变化的规模或速度超过人类宿主的适应能力时，这种可塑性可能就变得有害了。因为菌群的变化与宿主生物学不相容所付出的代价超过了微生物适应环境的可塑性所带来的好处。 近几十年来，人体微生物群经历了重大的变化，与医学的现代化和进步相一致，包括抗生素的使用、卫生条件的改善、剖腹产和食品生产的工业化等。这些选择压力已经改善了我们生活的某些方面，例如，增加了热量的可获得性和保护我们免于感染，并可能导致宿主微生物群落能够承受现代环境，比如常规使用抗生素、低纤维饮食和卫生条件的改善。然而，这些因素也可能限制某些微生物的保留和重新引入，这些微生物在这些现代因素的影响下已经丢失，可能导致某些重要功能的减少或丢失。 现代工业化社会，某些微生物物种及其功能的丧失，我们称之为“菌群功能不全综合征”。我们微生物特性的某些方面已经灭绝，这种灭绝导致了我们的微生物群落与我们适应较慢的人类基因组之间的不匹配。某些微生物类群虽然在现代工业化社会人群中已经消失，但是在进化史上却是人类生物学十分重要的一部分，这些微生物来源的分子信号（例如，代谢产物或微生物的某些结构组分）很可能在进化过程中塑造了人类基因组的各个方面（例如，编码受体、信号通路或调控元件）。从进化的角度来说，人类基因组所“需要”的这些微生物信号的丧失，可能导致某些重要的身体系统功能失调，包括免疫功能、新陈代谢和中枢神经系统功能。工业化社会人群的微生物群落降解宿主黏液的能力增加可能导致宿主的不适应反应，比如炎症。这些变化可能是导致当前工业化社会许多非传染性慢性疾病日益上升的原因或驱动因素，比如心血管疾病、糖尿病、癌症和慢性呼吸道疾病，其中许多疾病部分或完全是由免疫系统功能失调所驱动的。 现代社会影响菌群的“不和谐”因素 人属动物最早出现在两三百万年前，而现代人类出现在20万到30万年前。这期间的大部分时间里，人类住山洞，靠狩猎采集为生。现代社会的许多行为，包括抗生素的过度使用和高度加工的饮食，对我们的肠道菌群造成了许多前所未有的冲击。在过去的一万年里，人类获取热量的方式发生了两大翻天覆地的变化：第一、农作物种植技术和动物养殖技术的发明；第二、食品生产的工业化。饮食是控制肠道菌群组成和多样性的强有力杠杆。工业化社会的饮食在许多方面都发生了迅速的变化，包括蛋白质、脂肪和糖的供应增加以及包括防腐剂、杀虫剂、添加剂和乳化剂等在内的非食品类化学物质的加入，这些都可能对宿主-微生物的相互作用产生深远的影响。与此同时，这些饮食中微生物可利用的碳水化合物（比如膳食纤维）的量均一致地减少了，这些碳水化合物可以促进肠道菌群的新陈代谢，是狩猎采集者饮食的主要特征。低膳食纤维的西式饮食可导致肠道菌群的变化，小鼠研究表明这种变化在四代小鼠身上仍然明显而且是不可逆转的，说明膳食纤维在维持健康肠道菌群方面的重要性。 由于现代社会许多因素同时存在，我们很难梳理出每个因素各自在整个人类菌群变化中的相对重要性。例如，剖宫产和配方奶喂养都会影响婴儿菌群，而且在剖宫产的情况下，这些变化可以持续到婴儿期以后；抗生素的使用会导致肠道菌群发生急剧的变化，而且这种影响也是持续性的；不同地区人群的饮食和肠道菌群的巨大差异也表明，饮食也是造成肠道菌群差异的一个重要驱动因素；许多与工业化有关的因素，例如卫生条件的改善，也可能造成这种差异。值得注意的是，与工业社会人群相比，在传统人群中，特别是那些狩猎采集或农耕生活方式的人群中，个体之间共享的肠道细菌物种数量更多。卫生条件的改善限制了微生物在人群之间的传播，这也可能限制菌群紊乱后丢失的细菌物种的重新引入。尽管我们很难理清这些不同因素的相对贡献，但是越来越明显的是，来自工业化社会的个体微生物群落与全球传统人群的微生物群落是不同的。这就出现了一个问题，工业化社会的人体微生物群落在很大程度上偏离了我们祖先人群的菌群特征。 肠道菌群究竟发生了什么变化？ 要了解我们工业化社会以前的祖先人群的微生物群落是很难的。研究远古粪便样本（比如粪化石）以及研究与我们进化关系最近的类人猿的微生物群落，给我们提供了一些有用的信息。粪化石的研究揭示了1400-8000年前的人体菌群组成，与工业化社会的人群相比，它更接近现代的传统人群。比如，在传统人群中可见的螺旋体门细菌在工业化人群中基本不存在。对类人猿菌群的研究也发现与传统人群的菌群相似的特征。了解祖先微生物群落特征的另一种方法就是研究来自生活在某种传统生活方式的人群的样本，例如狩猎采集者或农耕文化人群。虽然这些现存的传统人群在遗传上与工业化人群一样，但是由于没有城市化因素的影响，这些传统人群很可能拥有更类似于祖先菌群的微生物群落。 传统生活方式人群的肠道菌群组成与工业化人群的肠道菌群组成显著不同，这些差异主要包括： 第一，大多数传统人群拥有的菌群比西方人群具有更大的系统发育多样性和碳水化合物酶活性多样性。例如，美国人菌群的细菌系统发育多样性大约只占委内瑞拉印第安人部落人群的75%。此外，与坦桑尼亚的哈扎狩猎采集人群相比，工业化社会人体菌群中碳水化合物酶活性多样性也在减少，而降解黏蛋白的能力却在增强。同样，一项对从泰国移民到美国的人群研究发现，随着移民，他们的菌群中碳水化合物活性酶的数量发生了相当大的变化，其中包括一些编码糖苷水解酶的基因的缺失，这些酶可以帮助降解膳食纤维中复杂的植物来源的碳水化合物。这些酶活性的丢失与普雷沃氏菌属细菌的减少有关，也可能与饮食中植物纤维的减少有关。 第二，传统人群中十分丰富的一些肠道菌群在现代工业化人群中十分罕见，比如普雷沃氏菌科、螺旋体科和琥珀酸弧菌科细菌。由于这些细菌类群在工业化社会的人体菌群中很少见，因此我们对它们在肠道中的作用知之甚少。普雷沃氏菌科细菌在人类健康中的作用是不确定的，有研究发现粪便普雷沃氏菌（Prevotella copri）含量的增加与人类葡萄糖耐量改善有关，但也与关节炎风险的增加有关。现代工业化社会和传统人群的微生物群落之间所观察到的一些差异与工业化社会人群所摄入的膳食纤维相对缺乏是一致的。工业化社会的人体肠道菌群中降解黏液的酶和降解黏液的细菌物种所占的比例增加，而在传统人群中水平很低。 第三，工业化社会人体菌群的季节性变化正在消失。坦桑尼亚哈扎人的菌群表现出一种与它们的饮食季节性变化相对应的循环模式。有趣的是，哈扎人群中那些季节性消失然后又重新出现的细菌类群正是那些在工业化社会人群菌群中罕见或缺失的类群，即上面提到的螺旋藻科、琥珀酸弧菌科和普雷沃氏菌科细菌。现代社会饮食的季节性变化已经消失，因此菌群的季节性变化也就消失了。饮食导致的一些丰度减少的细菌类群的代际转移也会减少，如果饮食压力持续存在，那么那些低丰度的细菌就很可能在后代中灭绝。 最后，远离传统生活方式会导致微生物群落的变化，随着生活方式的长期和剧烈变化，菌群的变化变得更加明显。Tarru、Raute、Raji和Chepang四个族群都是喜马拉雅山麓的长期居民，拥有相似的语言、文化习俗和血统，不同的是他们拥有不同的饮食发展史。Tharu族群从250年前开始从事农业生产，Raute和Raji族群从20世纪80年代开始从事农业生产，而Chepang族群是狩猎采集人群。研究发现，每个族群的肠道菌群组成因其是否离开以及多久以前离开狩猎采集生活方式而不同，脱离觅食生活方式的程度和持续时间与肠道菌群组成的变化程度相对应。与工业化人群相比，Chepang族群的肠道菌群中发现了许多在其它工业化人群与狩猎采集人群中相似的明显差异。三个从事农业生产的族群之间的差异不那么明显，但与Chepang狩猎采集人群差异显著。有趣的是，Raji和Raute族群的菌群与Chepang狩猎采集人群更为相似，而Tharu族群的菌群组成更接近工业化人群。也就是说，当人们从狩猎采集生活方式逐渐向农业生产方式转变时，人们的肠道菌群开始偏离狩猎采集人群，逐渐接近工业化人群；而开始从事农业生产的时间越早，菌群越接近工业化人群。针对农村农业从业人口和更加城市化的西式生活方式的从业人口的比较研究也发现了类似的梯度。来自农村人群的菌群组成和代谢更接近于狩猎采集人群，而来自城市人群的菌群具有更多工业化人群的菌群特征。 肠道微生物在人类历史的很长一段时间内与人类共生共存，包括那些工业化人群中消失或减少的细菌类群，它们在数千年的时间里塑造了人类生物学。我们的人类基因组在很长一段时间内通过自然选择适应了我们的环境，它也可能适应了与人类长期共存的一些微生物。现代社会的一些“不和谐”因素影响着我们的肠道菌群组成，也影响了人类宿主与肠道菌群的共生关系，从而影响人们的身心健康。 现代工业化菌群对人类健康的影响 通常情况下，那些远离慢性炎症性疾病的人群的菌群特征，比如某些传统生活方式人群的菌群，被认为是“健康的菌群”。在现代工业化社会中，健康菌群指的是那些没有非传染性慢性疾病的健康个体的菌群。那么，那些最新获得的微生物或者那些丰度增加的微生物，比如降解黏液的细菌成员，在当今某些祖先细菌类群相对缺乏的环境变化中是给人类带来功能的改善还是给人类健康带来新的挑战呢？ 现代人群很可能正在与一种新的微生物特性作斗争，这种微生物特性已经从其原始状态恶化，表现为菌群多样性减少和某些重要的细菌类群丰度降低，而这种恶化的状态对于人类基因组来说可能并不理想。菌群与基因组的这种不相容可能是非传染性慢性疾病发病率增加的原因，这是由慢性、低水平的炎症和/或免疫系统功能失调造成的。 工业化国家的平均寿命增加是否又表明了工业化的菌群并不是有害的呢？美国和欧洲的平均寿命目前接近79岁，而现代狩猎采猎者的平均寿命只有21-37岁左右。然而，这些统计数据掩盖了这些人群在生命晚期的健康轨迹。现代狩猎采猎者的平均寿命较低在于他们较高的婴儿死亡率。一旦进入成年期，哈扎人群的平均寿命为76岁。这些人群的死亡原因包括感染性胃肠道和呼吸道疾病（55%）、意外和暴力（17%）以及退化性疾病（28%），而心脏病和中风极其罕见。相比之下，60岁以上的现代西方人群中最常见的死因是心血管疾病。在美国，男性首次心脏病发作的平均年龄为65岁，而美国糖尿病诊断的中值年龄为54岁。自身免疫性疾病的发病率也正以惊人的速度上升，这种流行病似乎正是由西方生活方式所助长的。在许多疾病状态下，肠道菌群组成都发生了改变，肠道菌群的改变可以导致代谢综合征、动脉粥样硬化和自身免疫性疾病等非传染性慢性疾病。虽然工业化世界的人们可能有着更长的寿命，但是在他们的生命晚期却往往背负着巨大的慢性疾病负担。显然，现代工业化社会的医疗进步对人类平均寿命产生了有益的影响，但问题是，我们很多人在后半生可能都饱受疾病的折磨，严重影响着我们的生活质量，我们的健康寿命却是在逐渐降低的。 改善健康的方法 构建和谐社会，化解社会矛盾是前提和基础；那么，维持身心健康，解决身体内部矛盾是关键，那就是重新让人类基因组与微生物群落相适应。从长远来看，人类基因组可能会进化到适应现代工业化的菌群，重建菌群与人类基因组的平衡，但这可能需要很长很长的时间。然而，社会一直在进步，菌群一直在变化，进化缓慢的人类基因组亦或永远赶不上菌群变化的步伐。从短期来看，要改善或重建肠道菌群和人类基因组之间的兼容性，我们需要重新引入那些在工业化人群中减少或消失而且证明对宿主有益的细菌物种和功能。通过更健康的饮食，增加膳食纤维的摄入，可能促进这些微生物在肠道内的定植和代谢。 动物实验中发现的短链脂肪酸和高纤维饮食的积极作用以及现代狩猎采集者饮食中丰富的膳食纤维和较罕见的慢性疾病发生，进一步证明了这一点。世界健康长寿地区人群的饮食也富含膳食纤维，包括意大利撒丁岛、日本冲绳岛、哥斯达黎加尼科亚半岛、希腊伊卡利亚岛、美国加州罗马琳达镇等等。对前瞻性人类队列研究的荟萃分析也表明，膳食纤维的摄入量与死亡风险降低之间存在量效关系。 在未来，我们可以通过生活方式、医疗实践和饮食的全面改革以促进健康的微生物生态系统。一方面是进行包括饮食改变和减少不适当的抗生素使用等在内的全民部署，另一方面是充分利用饮食-微生物相互作用的精确和个性化见解，充分考虑个人的生理健康状况，比如，菌群、人类基因组、免疫和代谢状态以及表观基因组等，个性化优化一个人的肠道菌群。为了优化菌群，促进健康和长寿，工业化社会的人群应该少吃糖和动物脂肪，减少卡路里的摄入，摄入更多富含膳食纤维的食物。但是，现在的人们似乎已经很享受高脂高糖的加工食品所带来的好感受和满足感。教育、政策和激励措施的改变以及食品技术的创新，可能会加速饮食诱导的全民健康改善。 小结 现代社会，由于卫生条件的改善、抗生素的使用以及加工食品的摄入增加，世界各地的人们开始向感染性病原体接触减少的环境转移，全球死亡原因也从传染性疾病向非传染性慢性疾病转移。生命早期接触微生物机会较多的人，可以拥有较低的致病性感染发病率，也可以拥有正常运作的免疫系统来抵御慢性疾病的发生。现代生活方式让我们接触微生物的机会越来越少了，很多细菌丰度减少甚至消失了，导致某些重要功能也减少或丢失了。当今世界改变了我们的饮食方式（过度加工、高热量食品）以及生活方式（抗菌产品的过度使用和抗生素的滥用），这些改变威胁到了我们的肠道微生物健康，破坏了我们与肠道微生物的互惠共生关系。现代社会慢性疾病的高发，很大程度上就是由于现代生活方式对人体共生微生物造成巨大的冲击，导致共生微生物的恶化，从而与进化缓慢的人体基因组不相容所导致的。要维持身心健康，就要缓解身体内部菌群与人类基因组之间的矛盾。让人类基因组进化到与我们现代社会的菌群相适应需要很长很长的时间；然而，社会一直在进步，菌群也一直在进化，基因组可能永远也赶不上菌群快速进化的步伐。那么，肠道菌群将是有效预防和治疗疾病的重要杠杆，改变我们的生活习惯和饮食习惯，让菌群放慢变化的速度和幅度，以匹配人类宿主的适应能力，才是帮助我们维持身心健康的关键。在未来，我们也不能在盲目的杀菌，而是应该学会与微生物共生，和身边的微生物成为朋友！ |
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