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真菌和病毒是如何影响炎症性肠病的？ 迄今为止，针对炎症性肠病肠道微生物群的研究大多集中在细菌上。但肠道中存在的真菌和病毒群落，也可能在炎症性肠病的发病机制中发挥作用，或者是通过影响肠道微生物群的细菌，直接或间接地影响宿主健康。 这一章节，我们分成两部分来展开一下。 1）真菌 虽然目前有关真菌与炎症性肠病的研究相对较少，但炎症性肠病患者中抗酿酒酵母抗体（anti-S. cerevisiae antibody,ASCA）水平升高，提示真菌在疾病发病机制中发挥作用。 一项研究发现，与健康对照组相比，炎症性肠病发病伴随着真菌由担子菌门（Basidiomycota）向子囊菌门（Ascomycota）增加，酿酒酵母（S. cerevisiae）丰度降低，同时白色念珠菌（Candida albicans）丰度增加。 另一项研究则发现，炎症性肠病的严重程度与真菌的代表菌种呈正相关，并提出了一个假设，即克罗恩病特有的肠道环境可能更有利于真菌而不利于细菌，这也为抗生素治疗真菌扩散打下了有力的基础。 而最近的研究则展示了肠道真菌和免疫细胞之间的相互作用。例如，CX3CR1 + 单核吞噬细胞是启动肠道真菌免疫反应的必要条件，而编码CX3CR1的基因突变与克罗恩病患者的抗真菌反应受损有关。此外，人类皮肤常见真菌马拉色菌属（Malassezia restricta）也被发现在克罗恩病患者的结肠粘膜中富集，它可能会使携带有CARD9基因人群的肠道疾病恶化，最终患上炎症性肠病。 2）病毒 已知肠病毒可引起遗传易感小鼠发病。Atg16L1是目前已知的克罗恩病易感基因，而诺如病毒可以与之相互作用，导致原本不会被病毒感染的Paneth细胞，在颗粒包装和基因表达中出现异常。在这种“病毒+敏感基因”的共同作用下，小鼠会表现出一种前所未有的克罗恩病病症。 值得一提的是，由于这种调节通路依赖于肿瘤坏死因子和干扰素-γ。这也意味着，炎症性肠病的表型受到环境因素、共生细菌和病毒，以及易感基因的共同和相互作用；而使用广谱抗生素，可以预防共生微生物导致的疾病。 之后的研究也发现，诺如病毒以肠上皮内的簇状细胞为靶点，在使用广谱抗生素治疗后，结肠中的簇状细胞特异性基因的表达降低。小鼠在接受抗生素治疗后，IL-4和IL-25刺激诱导回肠簇状细胞增生，但在结肠中却没有，表明肠道细菌和2型细胞因子都以组织特异性的方式对簇状细胞进行了调节。 最近几项研究则利用病毒样颗粒富集，研究了肠道病毒在人类炎症性肠病中的作用。在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，能观察到有尾噬菌体目噬菌体显著扩张；并且，这种扩张还表现出了队列特异性。 了解微生物的变化，对我们有什么帮助？ 目前，对炎症性肠病的菌群组成差异的观察中，个体间差异约占50% 。临床数据显示，对传统的治疗策略有反应的炎症性肠病患者还不足五成。加之，炎症性肠病固有的周期性发作的特征，有缓解期存在。 这也意味着，针对炎症性肠病患者体内的肠道微生物群组成及功能特征改变，提供更加个性化、更加精准的治疗方案，以及随时间推移，对微生物特征变化进行动态纵向追踪，对于炎症性肠病的治疗和管理，意义重大。 举个例子。 在人类微生物组项目（HMP2）第二阶段中，研究人员对132名炎症性肠病患者和健康人进行了为期一年的跟踪调查，收集了1785份粪便样本、651份肠道活检样本、529份季度血液样本，并进行了详细的健康问卷调查。 结果显示，和健康人群相比，炎症性肠病患者的微生物组、免疫反应和代谢物池(如酰基肉碱、胆汁酸和短链脂肪酸)会更不稳定，甚至可能在几周中就发生“翻天覆地”的改变。 换句话说，即使是同一个炎症性肠病患者，随着病程变化，ta的肠道菌群也是在时刻变化的。而这，对于健康人群来说，几乎是不可能的。 如果能够随着时间变化，对炎症性肠病患者的肠道菌群进行动态纵向追踪，或是利用“宿主-微生物-代谢物”之间的关联，那么或许就能够发掘更多潜在的治疗途径，对病程进行更全面的管理，对治疗方案进行更好的评估，对治疗效果做出更精准的预测，对预后做出最适宜的调整。 在炎症性肠病的治疗中，我们能利用微生物能做些什么？
1）筛选治疗方案，预测治疗效果 目前临床中针对炎症性肠病的治疗方式有多种，但大多缓解率不到50%。因此，了解病人的微生物组成能预测他们对特定炎症性肠病治疗的反应。例如，结合肠道微生物群和其他临床因素，就能够预测病人对抗整合素治疗、抗肿瘤坏死因子治疗或单抗治疗（ustekinumab）的反应。 另一项研究中，研究人员首次接受儿科治疗的患者进行了调查，他们目前还没有形成标准化治疗方案，但基于六个菌属的微生物检测已经能够较为准确的预测患者的治疗反应，准确度为76.5%。这六个菌属分别为：Faecalibacterium、范永氏球菌（Veillonella）、梭杆菌属（Fusobacterium）、Coprococcus、Akkermansia 和Adlercreutzia。 虽然这些研究结果还有待更多地类似研究来多次验证，但不可否认的是，肠道微生物组在为炎症性肠病患者选择最佳治疗方案时，具有独特的优势和潜力。 图5：基于微生物的炎症性肠病治疗。其主要目的在于恢复肠道微生物平衡，包括增加微生物的多样性和减少炎症，尤其是要减少厌氧细菌和兼性厌氧菌 2）饮食调整和肠内营养治疗 当前，基于微生物组治疗炎症性肠病的治疗主要是通过抑制免疫系统和改变饮食；其中，改变饮食最为常见，即通过调整营养有效性，进而来改变微生物的组成。但这种方案还需要更多有效证据支撑。 迄今为止，最有力的临床证据是用肠内营养治疗克罗恩病。肠内营养治疗对溃疡性结肠炎患者无效，但在儿童克罗恩病患者中，其疗效与糖皮质激素相当；而成人患者则由于并发症的原因，疗效相对较差。 总的来说，饮食对肠道微生物群落有很强的影响，且这种影响是相当快速的，也不受炎症和抗生素的影响。已经有研究证实，饮食模式与炎症性肠病发病风险有关。 在一项前瞻性研究中，研究人员对170776名女性摄入膳食纤维的情况进行了长期监测。结果显示，相较于摄入最少的组（12.7g/天）来说，膳食纤维摄入最多的组（24.3g/天），患克罗恩病的风险降低了约40%。 这种保护作用主要源于，肠道微生物可以将纤维代谢成短链脂肪酸，而短链脂肪酸可以激活G蛋白偶联受体，活化调节性T细胞（Tregs），从而增强肠道黏膜的免疫耐受。此外，肠道微生物群与食物中肽原和纤维浓度间的相互影响，还可以改变肠道通透性和肠道炎症的严重程度。 但同时，在评估饮食对疾病的影响时仍然面临许多挑战，例如饮食摄入信息的准确性、所食用食物之间的复杂相互作用、以及个体间食物代谢的差异。未来，或许可以通过工程手段对饮食进行改造，来限制有害成分、补充有益营养，或者是和其他疗法相结合，来辅助疾病的预防和治疗。 3）粪菌移植：28%的溃疡性结肠炎获得临床缓解 粪便微生物群移植（FMT），又称粪菌移植，是指将来自健康捐赠者的粪便转移到患者的肠道中。在知几未来研究院粪菌移植的专题文章已经有过详细介绍，这里就不过多展开了。 这种治疗方案在治疗艰难梭状芽胞杆菌感染成效显著，因此目前也有了将其用于炎症性肠病治疗中的尝试。不过，这些粪菌移植研究大多样本量较小，采用的方法也各有千秋，很难进行比较。 从临床效果来说，在四个随机对照试验中，28%的溃疡性结肠炎患者获得了临床缓解。溃疡性结肠炎患者对粪菌移植的不同反应率可能源于疾病的异质性。 目前，将粪菌移植用于溃疡性结肠炎的治疗，已经形成了一个初步共识：
4）改变宿主的免疫功能 目前，在通过微生物群来改变宿主的免疫功能，提供治疗线索方面，整体上是缺乏证据支持的；不过，最有效的益生菌菌株已经被成功找出，在益生元疗法后，可通过微生物衍生的代谢物或酶来调节适应性免疫反应。 举个例子。 在小鼠模型中，包括免疫细胞产生的一氧化氮或宿主代谢的副产品尿素在内的宿主源氮，可以被变形杆菌利用，促进变形杆菌生长，从而导致结肠炎加重。这意味着，变形杆菌的氮清除途径可以作为一个潜在的治疗靶点。这一结论在另一项小鼠研究中得到了证实，采用钨酸盐治疗就可以抑制变形杆菌的复制，改善结肠炎。 总的来说，这种类型的治疗仍处于早期发展阶段。随着我们对特定微生物与免疫系统相互作用机制的进一步深入了解，未来或许能开发出更多定向微生物疗法。 |
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