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氯吡格雷代谢依赖细胞色素P450(CYP)酶,而CYP2C19在CYP酶系统中占主要地位,CYP2C19基因多态性导致氯吡格雷的抗血小板作用存在个体差异[3]。研究发现,氯吡格雷的抗血小板作用呈现剂量依赖性,增加氯吡格雷剂量可以在更短时间内发挥更强的抗血小板作用[2]。对于CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3(中等代谢型)的患者常规服用氯吡格雷不能获得理想的抗血小板效果,可选择更换另一种抗血小板药物或氯吡格雷加量,笔者探讨这两种抗血小板方案的临床效果。 魏静, 赵晓燕丨药学导报 资料与方法 选取行PCI的ACS患者207例,根据CYP2C19基因分型,其中慢代谢型42例,中等代谢型94例,快代谢型71例。中等代谢型94例入选本研究,其中男65例,女29例,所有入选患者均签署知情同意书,并通过伦理委员会审核。采用简单随机化分组方法,将入选患者随机分为氯吡格雷加量组和替格瑞洛组,各47例。 两组患者随访1个月,主要研究终点为PA1、PA2及1个月主要心脏不良事件发生率、出血事件发生率。 主要心脏不良事件包括:①支架内血栓形成;②急性心肌梗死;③心源性死亡;④预期外的再次血运重建;⑤支架植入术后心绞痛再次发作;⑥恶性心律失常(心室颤动、室性心动过速、频发室性期前收缩、窦性停搏、Ⅲ度房室传导阻滞)。依据TIMI出血评分定义出血事件,①大出血:颅内出血;显性出血伴血红蛋白水平下降≥50 g·L-1或红细胞压积下降≥15%;自发性肉眼血尿;自发性呕血。②小出血:可观察到的出血伴血红蛋白下降≥30 g·L-1,但红细胞压积下降≤15%。③不明显出血:失血程度未达到上述标准。 研究结果 两组主要心脏不良事件、出血事件及药物不良反应(呼吸困难)均差异无统计学意义(P>0.05),见下表。 两组患者治疗1个月时随访结果 两组患者PA变化情况见下表。两组给予负荷剂量氯吡格雷(300 mg)PA1差异无统计学意义,考虑基线PA难以获取,大多数入院患者院前已使用如阿司匹林、低分子肝素等药物。替格瑞洛组PA2小于氯吡格雷加量组(P<0.01),差值(△PA)大于氯吡格雷加量组(P<0.01)。 两组患者PA的变化情况 讨 论 研究发现,氯吡格雷相关基因多态性尤其是CYP2C19基因多态性是抗血小板药物个体差异的重要内在因素[6]。针对中、慢代谢型患者,寻求可以有效发挥抗血小板作用的替代药物是目前临床上关注的重点[7]。替格瑞洛是一种新型的二磷酸腺苷(ADP)受体 P2Y12 抑制药,非前体药物,可直接作用于P2Y12受体,无须经肝脏代谢激活,因此可快速、强效地抑制ADP介导的血小板聚集,且有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性影响,较氯吡格雷起效迅速、作用强而持久[8]。氯吡格雷的抗血小板作用呈剂量依赖性,增加剂量可以在更短时间内发挥更强的抗血小板作用[9]。 本研究结果显示,两组患者主要不良心脏事件发生率差异无统计学意义(P>0.05),均无心源性死亡、再次血运重建、急性心肌梗死等严重事件的发生;出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05),主要是皮肤黏膜、鼻腔、牙龈等处的小出血,动态观察一段时间,出血自行停止,未见严重的脑出血及消化道出血;替格瑞洛组发生呼吸困难的患者数明显多于氯吡格雷加量组,但两组的发生率差异无统计学意义,可能与本研究样本量小有关,现有研究表明替格瑞洛可能增加不良反应如呼吸困难的发生,其机制可能与细胞外腺苷水平增高有关,有待进一步验证[10]。 两组患者PA1差异无统计学意义,替格瑞洛组PA2小于氯吡格雷加量组,△PA大于氯吡格雷加量组,表明替格瑞洛较高维持剂量氯吡格雷有更强的抗血小板聚集的作用,提示对于中等代谢型患者氯吡格雷加量并不能获得与替格瑞洛同等的抗血小板聚集作用。研究显示,中等代谢型患者易发生氯吡格雷抵抗,而高维持剂量氯吡格雷在一定程度上可以改善血小板聚集功能[11-12]。血小板反应性、CYP2C19基因型多态性及临床事件之间的联系尚不明确,本研究结果提示替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用更强,且两组患者的主要心脏不良事件发生率及出血事件发生率在短期内并无明显差异。 END |
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