病例资料病史患者住院号:9101×××,女性, 49岁, 缝纫工, 右利手。因主诉“垂头1年, 四肢近端无力7个月”于2015年10月20日入住复旦大学附属华山医院 (我院) 神经内科。曾于2015年6月19日因主诉“垂头8个月, 四肢近端无力3个月”入住上海市静安区中心医院神经内科。 现病史2014年10月患者在长时间坐位缝纫后出现颈部肌肉酸痛, 左右转头有僵硬感, 数日后出现伏案工作后抬头费力, 且家人发现其行走时不自主垂头。2014年12月患者感腰痛。2015年3月出现四肢近端无力, 下肢更明显, 坐位起身需要双手支撑, 行走时呈“鸭步”。患者的上述症状进行性加重, 休息后稍感缓解。2015年6月外院多次查血清肌酸激酶(CK) 明显升高。 2015年8月起患者持续垂头, 抬头困难, 需用手支撑, 双上肢抬起费力, 无法梳头, 躺下后起床困难, 蹲起不能, 严重影响患者生活质量。自起病以来体重下降15 kg, 无发热, 无晨轻暮重, 无四肢麻木, 无皮疹及关节疼痛, 夜眠可, 大小便正常。 既往史否认肝炎、结核等传染病史;否认手术外伤史;否认疫水疫区及有毒有害物接触史;否认有家族类似疾病史;否认既往皮疹、关节疼痛病史;否认吸毒、吸烟和饮酒史;否认冶游史。 神经系统体格检查神志清, 脑神经 (-) , 闭目闭唇肌力5级, 端坐位时垂头貌, 伸颈肌力1+级,屈颈肌力3+级, 双上肢近端肌力3级, 远端肌力4级, 双下肢近端肌力2级, 远端肌力5级, 四肢肌张力正常, 四肢腱反射迟钝, 病理征 (-) , 感觉共济无异常,鸭步步态。全身多处肌肉容积减少, 以冈上肌、斜方肌、三角肌、双侧大腿后侧肌群明显。 实验室检查2015年6月:血常规、肝功能、肾功能、肿瘤标志物、甲状腺功能、类风湿因子、补体、红细胞沉降率、C反应蛋白、自身抗体谱 (包括:抗线粒体抗体, 抗心磷脂抗体, ENA抗体谱, 抗中性粒细胞胞质抗体,抗核抗体谱等) 、梅毒螺旋体血凝试验、人类免疫缺陷病毒抗体均未见明显异常。血清CK 4 769 U·L-1 (参考值:38~174U·L-1), 乳酸脱氢酶 (LDH) 1 160 U·L-1(参考值:125~225U·L-1) 。抗核抗体 (ANA) 1∶40。 2015年9月:血清CK 8 657 U·L-1, LDH 1 533 U·L-1。ANA 1∶1 000 (细胞质型) 。肌炎抗体谱:SRP (+++) 、R0-52(+) , 其余 (-) 。 辅助检查2015年6月:心电图、心脏彩超、腹部及妇科彩超、肺CT平扫未见明显异常。肌电图:被检肌静息下可见纤颤、正尖波, 轻收缩可见MUP形态偏窄, 重收缩可见早募集, 提示肌源性损害肌电改变。重复电刺激:未见异常。尿液气相色谱及串联质谱分析:未见明显异常。 影像学检查2015年7月:大腿MRI平扫+STIR (短时翻转恢复序列) :双侧大腿股中间肌、大收肌、股二头肌及半腱肌T1WI略高信号, 提示存在轻-中度脂肪化, 部分肌肉STIR呈高信号, 提示存在肌肉水肿 (图1) 。 肌肉活检病理左肱二头肌苏木精-伊红染色示肌纤维轻度大小不等, 见少量萎缩、坏死、新生肌纤维, 未见明显炎性细胞浸润;MGT、PAS、ORO、SDH、COX、ATP4.6和9.6、NADH等酶染色无明显异常;Dysferlin、Dystrophin、Sarcoglycan、MHC-Ⅰ等免疫组化未见异常 (图2) 。 图1 大腿肌肉MRI 注:A为T1WI, 双侧大腿股中间肌、大收肌、股二头肌及半腱肌轻-中度脂肪化;B为STIR部分肌肉呈高信号, 提示存在肌肉水肿 图2 肌肉活检病理(×200) 病史小结病史特点患者为中年女性, 亚急性病程, 主要表现为垂头和四肢无力, 进行性加重, 伴颈部肌肉疼痛。查体以颈伸肌以及四肢近端肌无力为主。CK、ANA均呈进行性升高, 肌电图提示肌源性损害;影像学显示双侧大腿前后肌群明显水肿;肌肉病理未见特征性病理改变。肌炎抗体谱示SRP (+++) 。 诊断和治疗定位诊断患者主要临床表现为垂头和四肢近端无力, 病程中无明显波动性, 无肉跳。查体以颈伸肌和四肢近端肌无力为主, 深浅感觉正常, 病理征 (-) 。血清明显升高, 肌电图提示肌源性损害, 故定位于肌肉。 定性诊断本患者起病方式、临床表现、血清CK、肌电图、肌肉MRI均符合特发性炎性肌病表现。免疫调节治疗后症状改善, 结合抗SRP抗体阳性, 最终诊断为抗SRP抗体阳性坏死性肌病。 治疗经过2015年7月在完成肌肉活检后予维生素B2 75 mg·d-1、左卡尼汀3 g·d-1、辅酶Q10胶囊100mg·d-1治疗3个月, 患者临床症状呈进行性加重。2015年10月明确诊断后给予丙种球蛋白22.5 g·d-1, ×5 d, 同时注射甲泼尼龙240 mg·d-1, ×3 d;120 mg·d-1, ×3 d;后改为口服醋酸泼尼松60mg·d-1缓慢减量。患者血清CK迅速下降, 但临床症状缓解不明显。2015年11月给予环磷酰胺0.6 g静脉滴注, 后出现肝酶升高, 且垂头、四肢无力恢复不明显。2016年3月予口服他克莫司3 mg, 患者肌力、血清CK平稳好转。2016年8月患者肌力明显改善, 垂头症状轻微, 日常生活可自理。小剂量醋酸泼尼松维持治疗至2017年12月。患者出院后肌无力症状无复发加重。 鉴别诊断免疫性坏死性肌病(necrotizing autoimmune myositis, NAM) [1]NAM是一组亚急性或隐匿性起病的肌病, 多为对称性近端肌无力, 临床表现为亚急性病程, 进展性加重,可出现中重度肢体无力及萎缩, 肢带肌及骨盆带肌均有累及, 重症患者可出现吞咽困难、饮食呛咳等球麻痹和呼吸肌麻痹等症状及类横纹肌溶解表现。累及颈伸肌可出现“垂头综合征”[2], 但眼肌无受累, 皮肤无损害;部分患者可出现明显的肌肉疼痛, 但并非诊断必需条件。肌酶重度升高, 肌电图呈肌源性损害;肌肉MRI存在严重的肌肉水肿, 同时伴有显著的骨骼肌脂肪化。肌肉活检示肌细胞坏死、变性, 巨噬细胞浸润, 血管周围补体沉积, 不存在或仅见有少许炎症细胞浸润, 无束周萎缩。抗SRP及抗HMGCR抗体目前被认为是NAM特异性抗体之一。本例患者起病方式、临床表现、血清CK、肌电图、肌肉MRI均符合自身免疫性NAM表现。结合患者抗SRP抗体阳性, 最终诊断为:抗SRP抗体阳性NAM。 多发性肌炎(polymyositis, PM) [3]PM是一种以近端肌肉无力和肌肉疼痛为主要临床特征的炎性肌病, 任何年龄均可发病, 多亚急性起病, 在数周至数月逐渐出现肩胛带、骨盆带及四肢近端无力, 常伴颈肌无力, 颈屈肌受累多见, 也有累及颈伸肌致垂头的个别文献报道[4], 伴肌肉及关节疼痛、酸痛和肌肉握痛, 肌酶明显增高, 肌电图呈肌源性改变,肌肉MRI提示病变肌肉脂肪抑制T2WI或STIR序列上表现为高信号。肌活检病理主要特点为肌纤维变性及炎症细胞浸润。由于炎症浸润是散在的, 而肌肉活检取材非常局限, 有时所取标本中没有包括炎性细胞浸润病灶, 但肌纤维MHC-Ⅰ的表达并不依赖淋巴细胞的浸润, 在没有炎性细胞浸润的区域同样有表达。CD8+T细胞侵入非坏死纤维和MHC-Ⅰ弥漫性表达是PM的标志性病理改变。特异性的病理改变是诊断PM的关键。本例患者MHC-Ⅰ未见表达上调, 所以缺乏诊断PM的证据。 皮肌炎(dermatomyositis, DM) DM是一种临床特征为近端肌无力和肌肉炎症、特征性皮疹的自身免疫性疾病。肌酶明显增高, 肌电图呈肌源性改变, 肌肉MRI可见STIR序列上明显高信号。束周萎缩是皮肌炎典型病理表现。本病例的临床和病理特点都不符合DM,故可排除该病。 脂质沉积性肌病(lipidstorage myopathy, LSM) LSM是一类因线粒体脂肪酸转运和β-氧化缺陷, 致使肌纤维内脂质异常沉积而引起的代谢性肌病, 临床相对少见。根据国内的报道, 多种脂酰辅酶A缺乏症 (MADD) 最为常见, 晚发型MADD患者主要表现为四肢近端无力、运动不耐受, 多伴颈肌力弱, 累及颈伸肌可出现垂头[5,6];也可伴随肌肉疼痛, 症状有波动性, 可自发缓解;肌酶轻至中度升高;肌电图呈单纯肌源性损害或合并神经源性损害;此类型患者对核黄素较为敏感。肌肉病理提示部分肌纤维内脂滴显著沉积。本病例病程呈进行性加重, 核黄素治疗无效, 肌肉病理特点均与LSM不符, 故可排除。 线粒体肌病(mitochondrial myopathy) 线粒体肌病是指因线粒体DNA和 (或) 细胞核DNA编码线粒体相关蛋白的基因突变, 导致线粒体的结构及功能异常, 从而出现三磷酸腺苷 (ATP) 合成障碍、能量来源不足而引起的一组多系统受累疾病。病变累及骨骼肌, 称为线粒体肌病。骨骼肌受累表现为肢体近端肌无力、疲劳不耐受、眼睑下垂、眼外肌麻痹等。有出现“垂头综合征”的个例文献报道[7]。破碎红边纤维为其特征性的病理改变。本病例无相应的临床和病理表现, 故诊断依据不足, 可排除。 原发性甲状旁腺功能亢进性肌病 (myopathy in primary hyperparathyroidism) 该病以隐匿性起病, 且进行性加重的肌无力、肌萎缩为特点, 肢体近端肌、肢带肌受累为主, 特别是下肢, 多伴骨痛、关节压痛、骨质疏松, 可有肌肉疼痛, 可累及颈部肌群出现垂头[8]。甲状旁腺素升高是可靠的实验室诊断指标, 血钙可以正常或升高;肌酶正常或轻度升高。肌电图可表现为肌源性损害或神经源性损害。肌肉病理缺乏特异性。本病例发病特点、临床症状、CK重度升高均与该病不符。 甲状腺功能减退性肌病(hypothyroid myopathy) 是由甲状腺素缺乏引起的继发性肌肉代谢障碍。主要表现为不同程度的肌无力、肌痉挛、肌痛、肌肥大、反射延迟等, 常累及四肢近端肌, 同时可伴有甲状腺功能减退的其他表现 (黏液性水肿、怕冷、毛发稀疏、皮肤干燥、反应迟钝等) 。累及颈伸肌出现头颅下垂[9,10], 本病例甲状腺功能正常, 可排除甲状腺功能减退性肌病。 类固醇性肌病(steroid myopathy) 是一种与内源性或外源性糖皮质激素水平增加有关的肌肉疾病, 临床以慢性或急性起病的四肢无力为主要表现, 以慢性起病者最为常见。肌无力和肌萎缩可逐渐进展, 多累及近端肌, 下肢重于上肢, 可累及颈伸肌造成垂头[11]。肌肉疼痛少见。血清CK水平正常。特征性的病理改变是Ⅱ型纤维选择性萎缩, 以ⅡB型纤维萎缩最为突出。本病例患者无类固醇激素服用史, 血清CK重度升高、肌肉病理特点均与之不符。 药物中毒性肌病 (drugtoxic myopathy) 药物中毒性肌病是指滥用药物或某些药物的非治疗作用对横纹肌毒性引起的, 以肌无力、疼痛、肿胀, 肌酶增高、电解质紊乱及肌红蛋白尿等为特点的一组临床综合征。其主要特点为剂量依赖性和自限性, 停药后病情可逆。可以急性起病, 也可以较为隐袭。亦有引起“垂头综合征”的文献报道[12~15], 但本病例发病前无药物滥用史, 可以排除。 低钾相关性肌病(hypokalemic myopathy) 低钾相关性肌病是一种以反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的一种疾病,发作的时候伴有血钾降低, 发作间歇期血钾完全正常。大部分从下肢开始逐渐发展至全身。虽然可累及颈伸肌出现头颅下垂[16], 但本病例血钾正常, 且病程长, 进行性加重, 均与该病不符合。 讨论垂头综合征(dropped head syndrome, DHS) 最先于1977年由HEffer等定义。DHS是因颈伸肌群无力而表现为头颅下垂、抬伸困难乃至不能的一组临床少见的疾病综合征, 严重影响患者的生活质量。主要受累肌群为斜方肌、半棘肌、头夹肌、颈夹肌。Suarez等[17] (1992)报道了4例主要累及颈部椎旁肌的非炎症肌病病例。全数患者均有严重头颅下垂、颈部过伸无力。随后Katz等[18] (1996) 最先将病因尚难明确的累及颈部椎旁肌而表现为垂头的“肌病”命名为“孤立性颈伸肌肌病”。Swash[19]、Mahjneh等[20]、蒋雨平等[21]认为客观上存在着一种颈椎旁肌的“原发性肌病”, 表现为“躯干弯曲”和“垂头综合征”, 可以称为轴性肌病DHS。这种由病因不明的孤立性颈伸肌肌病或轴性肌病引起的DHS称为原发性DHS;继发于其他疾病者则为继发性DHS。如果为继发性DHS可有肩、甚至全身肌肉无力。 继发性DHS的病因较广泛 (表1) [22]。运动神经元病、周围神经病、神经-肌肉接头疾病、肌肉疾病、运动障碍性疾病、脊柱疾病等均见有文献报道。近年来不断有新病因报道, 比如抗信号识别颗粒抗体阳性坏死性肌病[2]、晚发型多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[5]、硒蛋白N1相关性肌病(SEPN-RM) [23]、抗NF155-Ig G4抗体阳性的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病[24]、Mu SK抗体阳性的重症肌无力[25]、Mu SK基因突变引起的先天性肌无力综合征[26]、抗谷氨酸脱羧酶 (GAD) 相关的炎性肌病[27]、低钾相关性肌病[16]、先天性肌营养不良[28]、嗜水气单胞菌感染引起的脓毒性关节炎[29]等。 绝大部分文献报道的垂头综合征发生于相应疾病的中晚期, 亚急性起病且以垂头为首发症状的报道少见。查阅“可以表现为垂头综合征”的118篇文献, 有关亚急性起病且以垂头为首发症状的垂头综合征的文献报道仅有31篇[2,5,12,22,25,27,30,31,32,33,34,36,37,38,39,40,41,42,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65] (表2) , 临床较为罕见。其中4篇[25,30,31,32]诊断为重症肌无力, ACh R抗体阳性的重症肌无力与MUSK抗体阳性的重症肌无力均可在疾病早期以垂头为首发症状。Sawa等[30]研究认为自出现垂头症状至出现典型肢体近端无力的间期, 两种类型存在差异, ACh R抗体阳性型的间期短于MUSK抗体阳性型。另有3篇为药物中毒性肌病, 见于应用考比替尼等MEK抑制剂[12,33]、金刚烷胺[34]等。Vengalil等[35]研究用较多的病例证实了短链脂酰Co A脱氢酶缺陷病、中长链脂酰Co A脱氢酶缺陷病、极长链脂酰Co A脱氢酶缺陷病、多种脂酰Co A脱氢酶缺陷病、肉碱缺乏均可导致DHS, 但非首发症状, 也未提及是否为亚急性起病。仅Peng等[5]报道了1例亚急性起病的以垂头为首发症状的晚发型多种脂酰Co A脱氢酶缺陷病病例。报道最多的10篇为特发性炎性肌病, 包括多发性肌炎[36]、皮肌炎[37]、硬化性肌炎[22]、孤立的特发性炎性肌病[38]、抗谷氨酸脱羧酶抗体相关炎性肌病[27]、抗SRP抗体阳性坏死性肌病[2]和局灶性肌炎[39~42], 其中以局灶性肌炎报道最多。总结这31篇文献, 发现亚急性起病且以垂头为首发症状的DHS疾病谱主要集中在特发性炎性肌病 (idiopathic inflammatory myopathy, IIM) 、代谢性肌病、内分泌相关肌病、药物中毒性肌病和神经肌肉接头疾病, 且大部分经过治疗, 垂头可以改善甚至痊愈, 给临床工作带来重要的启示作用。 表1 继发性DHS的病因 IIM是一组获得性、与自身免疫相关的骨骼肌疾病。IIM临床上通常包括PM、DM、NAM、包涵体肌炎 (IBM) 、结缔组织病相关性免疫性坏死性肌病和罕见类型的炎性肌病。2004年欧洲神经肌肉疾病中心 (ENMC) 和美国肌病研究协作组综合以往研究成果, 首次明确了NAM的定义[43], 强调其病理学检查突出表现为大量肌纤维坏死, 炎性细胞不明显或只有少量分布在血管周围。1997年国际肌炎评估和临床研究组 (IMACS) 提出在IIM诊断分类标准[44]的实验室异常中新加入1项标准, 即任何1种肌炎特异性抗体 (myositis specific autoantibodies, MSA) 阳性。MSA仅出现于IIM, 具有高度特异性。随着对肌肉病理研究的不断深入, 近年来发现了两种NAM的特异性抗体, 分别为抗信号识别颗粒 (signal recognition particle, SRP) 抗体和抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR) 抗体。 表2 亚急性起病且以垂头为首发症状的继发性垂头综合征的病 SRP是广泛存在于细胞质内的一种核糖核酸蛋白, 参与新合成的膜蛋白和分泌性蛋白转运至相应的膜结构的最主要的分子通路。真核细胞的SRP分子是由相对分子质量分别为9 000、14 000、19 000、54 000、68 000和72 000的6条多肽链以及1个7SL的RNA分子, 折叠成Y型双链次级结构的复合体, 广泛分布于骨骼肌细胞质。在分泌蛋白的合成过程中, 是引领携带新生肽链的核糖体转移至内质网的关键伴侣分子, 参与新生蛋白的合成及转运。目前报道的人类抗SRP抗体有抗SRP54、72和19亚单位抗体和抗7SLRNA抗体。 抗SRP抗体阳性坏死性肌病临床特点为成年发病, 女性多于男性, 出现迅速进展的四肢近端肌无力, 肌无力症状重, 伴肌痛, 肌肉萎缩、消瘦和吞咽障碍较突出。Miller等[45]对7例血清抗SPR抗体阳性的肌病病例进行回顾性分析, 患者发病年龄在32~70岁, 平均发病年龄为48岁;而且这些病例在数月内即出现四肢近端肌力严重下降。从6个欧洲研究中心选取23例抗SRP抗体阳性的病例进行了系统的回顾分析, 并且与大量抗SRP抗体阴性的炎性肌病病例对照, Hengstman等[46]发现抗SRP抗体阳性患者表现出严重的对称性的四肢近端肌无力, 而且仅在数月内肌无力症状快速进展至难以站立、行走。该病往往血清CK显著升高, 多数患者血清CK水平为3 000~25 000 U·L-1。肌电图符合肌源性损害表现;肌肉MRI发现肌肉水肿及脂肪化同等严重[47]。有研究报道了12例抗SRP抗体相关肌病病例的肌肉MRI表现,发现这12例患者均表现为大腿肌肉水肿与脂肪浸润[48]。 抗SRP抗体阳性坏死性肌病的诊断主要依据血清肌炎抗体和肌肉病理。国内外文献报道抗SRP抗体是特发性炎性肌病的特异性抗体之一[49]。免疫印迹法检测肌炎特异性抗体的特异度较高[50], 有报道甚至特异度可达98%[49]。抗SRP抗体阳性坏死性肌病肌肉病理改变是散在或灶性肌纤维变性、坏死伴新生, 极少或无炎性细胞浸润。 糖皮质激素治疗抗SRP抗体阳性坏死性肌病反应欠佳。多数患者需要联合使用2~3种免疫调节药物。尽管如此, 抗SRP抗体阳性坏死性肌病对治疗有效, 但容易复发;曾有研究报道, 在药物减量或停止时复发率高达70%[46]。最常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、他克莫司、英夫利西单抗[51]。有报道用利妥昔单抗清除B细胞以及与血浆置换联合治疗也取得较好疗效[52]。 本例患者为中年女性, 起病以“垂头”为特征表现, 迅速出现四肢近端明显肌无力, 伴颈部肌肉疼痛, 颈部肌肉萎缩明显;免疫治疗前血清CK超3 000 U·L-1;肌电图提示:被检肌静息下可见纤颤、正尖波, 轻收缩可见MUP形态偏窄, 重收缩可见早募集, 提示符合肌源性损害表现;肌肉MRI可见病灶STIR相高信号, 说明肌肉水肿明显;免疫印迹法检测的抗SRP抗体呈强阳性, 单用激素治疗效果欠佳, 均符合抗SRP抗体阳性坏死性肌病的相应特点, 尽管肌肉病理仅发现个别肌纤维坏死和再生, 但文献有报道病程短的抗SRP抗体阳性坏死性肌病的病理改变, 可仅见个别肌纤维坏死和再生[50]。本例患者经过丙种球蛋白、激素、免疫抑制剂治疗后, 连续随访1年余, 垂头症状轻微, 颈伸肌及四肢近端肌力较前明显改善。在排除代谢性肌病、中毒性肌病、内分泌相关肌病及其他炎性肌病基础上, 最终诊断为抗SRP抗体阳性坏死性肌病。 总之, 抗SRP抗体阳性坏死性肌病的肌肉病理改变表现为肌纤维坏死、变性、再生, 炎性细胞浸润不明显。易复发, 部分患者糖皮质激素治疗反应较差, 需多种免疫抑制剂联合并长期应用。该类肌病可以垂头起病, 临床工作中遇到DHS的患者, 特别是亚急性起病的、早期肌肉病理无特异性的患者, 需要完善肌肉MRI和肌炎抗体检查, 以避免误诊并做到早诊断、联合用药。 参考文献(略) |
|
|
