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“ 补体系统在病原体免疫监测和组织内稳态中起着关键作用。然而，破坏其严格的调控机制，会助长炎症损伤的恶性循环，使病情恶化。针对罕见的临床疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症和不典型溶血性尿毒症，建立了靶向补体系统药物开发。” 01 — 补体系统及作用途径 补体系统激活是一种高度保守的机制，通过这种机制，天然免疫感官触发危险信号，破坏组织稳态。它通过可溶性模式识别受体，识别免疫复合物、受损细胞或微生物病原体上的分子特征(例如，不同的碳水化合物)，这些受体再由三个典型途径(分别称为经典途径CP、凝集素LP和替代途径AP）组成的蛋白水解级联中形成触发复合物。这些高度有序的相互作用形成了系统中心“工作马”：C3和C5的转化酶。这些转化酶是多蛋白的集合，具有短暂的酶活性，并通过产生关键蛋白C3和C5的生物活性片段进一步放大补体反应，这些片段修饰靶表面(调理机制)，促进吞噬、炎症和免疫调节过程。通过直接膜攻击复合物(MAC)介导裂解，进一步激活终末(Lytic)通路导致补体调理细胞被清除。 02 — 补体系统病理生理学 补体激活不仅提供快速保护，免受感染挑战，但也可滑向“黑暗面”，成为大量炎症或自身免疫性疾病的驱动者或病理恶化推动者。当流体相和表面导向的补体调节不受影响时，补体蛋白通过保护健康细胞来维持其免疫监视功能。然而，当细胞受损，或者它的表面不在适合补体保护时，这些因素驱动C3b进入分解周期，阻止AP扩增和进一步发生C3片段沉积。在这种情况下，表面结合C3和C5转换酶的组合体促进效应物的产生和炎症组织的损伤。事实上，过度或放松管制的补体激活与多种疾病的发病有关，包括急性炎症状态(如脓毒症、缺血性中风和抗体介导的移植物排斥反应)、眼病和牙周疾病，包括癌症、自身免疫和年龄相关的神经退行性疾病、肾脏疾病和具有血栓炎症特征的慢性溶血性疾病。 03 — 针对补体系统药物开发概况 由于补体显著的致病作用，近年来各种补体效应物作为治疗可控性靶点和药物研制的靶点受到了广泛的关注。 十几年前，临床上批准了第一种补体特异性药物(Soliris，Alexion)用于治疗突发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)，标志着补体药物发现方面的一个重要里程碑。 人源型抗C5单克隆抗体，依库珠单抗注射液Eculizumab的批准是20世纪80年代早期研究的顶峰，该研究率先开发了基于C5的疗法(即单克隆抗体(MAb)BB5.1)，并提供了炎症疾病模型临床前研究的有效性证明。依库珠单抗的临床应用很快扩展到不典型溶血性尿毒症(AHUS)患者，这是一种由AP失调引起的具有肾意义的血栓性微血管病。2017年，Soliris被授予临床批准，用于治疗乙酰胆碱受体自身抗体阳性的难治性重症肌无力(GMG)，从而进一步验证了临床治疗中的补体调节作用。除了抗-C5治疗外，补体药物的发现还得益于重组和血浆纯化的C1酯酶抑制剂(C1-INH)的批准。C1-INH是一种血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，对CP和LP以及凝血、激酶和纤溶级联具有广泛的特异性。2008年，C1-INH(Cinryze)获得美国食品和药物管理局(FDA)批准用于遗传性血管水肿患者。C1-INH虽然不是一种严格互补的特异性药物，但它为遗传性血管水肿提供了一种有效的补充疗法，以解决CP和LP在人类疾病中的联合治疗靶向性。 抗C5治疗的推出为补体调节在人类疾病中的作用提供了证据，并提高了对此方法的信心，从而开创了补体药物发现的新时代。在涉及目标识别和AP扩增的多结构域蛋白、蛋白质模块和多蛋白组件的结构分辨率方面取得了前所未有的进展，这些研究得到了全基因组关联研究、疾病模型和临床观察的支持，重新激发了制药公司开发针对级联多个组分的候选药物的兴趣。 结构导向药物设计达到了一系列具有高选择性和提高抑制能力的药物引线，这些药物正稳步地向临床推进。值得注意的是，补体系统具有几乎所有可服药的目标类，包括丝氨酸蛋白酶、G蛋白偶联受体，以及由于治疗性抗体的成功，蛋白质-蛋白质相互作用。除了这些多样化的靶点外，还有许多临床开发的治疗方法，从小分子和限制性肽到小干扰RNA、抗体和RNA适配体。克服了转化障碍，如血浆蛋白质的饱和、药动学(PK)问题和药物生物利用度差等，这些新药线索提供了在C3水平上拦截C5上游甚至集中的促疾病补体活动的机会。在某些适应症中，补体在C3水平上的广泛抑制可能需要更多证据，利用现有疗法的临床益处，而C3靶向疗法目前正在等待已久的II/III期试验中进行评估。 尽管药物的进展会导致后期的临床发展，但在药物市场推出近十年之后，补充药物市场仍然缺乏针对级联替代目标的批准的治疗方法。更令人关切的是，为眼部适应症开发的候选药物(即以mAb为靶标的因子D(FD)在第三阶段试验27中未能转化为有意义的临床反应，这表明与药物生物利用度或药效有关的个别挑战仍有待解决。美国食品和药物管理局最近批准了一种长效版本的药物(ALXN 1210/raculizumab，Ultomiris，Alexion)，它的特点是血浆停留时间延长，只需要每8周而不是每两周服用一次，这是改进病人管理的重要一步，但不能被视为真正的新药进入领域28-30。由于目前临床上只有一种互补的药物，显然不能满足所有的临床适应症，因此对针对疾病的治疗方法的需求变得越来越迫切。 补充药物发现，突出机遇和挑战，导致成功的临床新疗法。重点放在以补体为基础的药物候选药物通过临床试验取得进展的主要疾病领域，如急性或暂时性症状，有明显的补体参与和慢性血液学、肾脏和眼部炎症性疾病。 |
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