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宫颈浸润性腺鳞癌是宫颈恶性肿瘤中的罕见类型。该肿瘤最初是1956年由Glucksmann和Cherry共同描述的，当时被称之为“混合性癌（mixed carcinoma）”；1963年Greene将其改称为“腺鳞性腺癌（adenosquamous adenocarcinoma）”。2014年最新版WHO女性生殖器官肿瘤分类中将其明确列为不同于宫颈腺癌、鳞癌的一种单独亚型，并将其定义为由浸润性腺癌及鳞癌混合构成的恶性上皮性肿瘤（a malignant epithelial tumor composed of a mixture of invasive adenocarcinoma and squamous cell carcinoma）。以往曾将毛玻璃细胞癌和黏液表皮样癌也归为腺鳞癌，但2014年WHO分类中认为毛玻璃细胞癌属于腺鳞癌之一；但宫颈黏液表皮样癌极为罕见，仅在与涎腺黏液表皮样癌完全类似、如同时具有表皮样细胞、中间型细胞、产黏液细胞时才可诊断。 有鉴于此，以往诊断的宫颈腺鳞癌可能并不完全符合最新的WHO定义，甚至可能在无明确恶性鳞状分化或腺样分化的情况下，都诊断了腺鳞癌。因此文献中对该肿瘤的发生率说法不一，自2%至50%不等。 为进一步明确相关问题，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）病理学专家Soslow为首，组织了世界范围内8个单位的病理专家，对这些单位诊断为宫颈腺癌及腺鳞癌（包括毛玻璃细胞癌）、且至少有5年随访资料的病例进行了分析。排除原位癌、伴神经内分泌成分的肿瘤、癌肉瘤，排除影像学、大体及镜下提示子宫下段、宫体或附件来源的肿瘤，排除仅有活检或锥切标本、淋巴结无法评估标本、经新辅助化疗和/或放疗标本后，总计纳入409个病例。相关研究发表在美加病理学会（United States and Canadian Academy of Pathology）官方期刊《Modern pathology》上。 研究内容 所有病例均在多头显微镜下共同阅片，至少有2位病理医师达成共识方可明确诊断。腺鳞癌的诊断标准是指肿瘤内具有明确的浸润性腺样分化及浸润性鳞状分化，且每种成分至少占10%。如果腺癌成分或鳞癌成分为高级别，则将该腺鳞癌判定为高级别；否则归为低级别。该研究中腺癌出现实性结构（>50%）或弥漫性分布高级别的核，则认为是高级别；鳞癌中核浆比高而无角化，则认为是高级别。如果所有肿瘤细胞均分界清晰，胞质呈“毛玻璃样”、嗜酸性，细胞核大而圆形，伴显著核仁，则归为毛玻璃细胞癌。 国际宫颈腺癌标准及分类方案（International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification system）中将浸润性复层产黏液的癌（invasive stratified mucin-producing carcinoma）视为HPV相关腺癌的一部分，但该肿瘤组织学上和以往诊断的腺鳞癌并无相似之处，但其中可伴有腺鳞癌成分。本研究中将浸润性复层产黏液的癌分为HPV相关的普通型、有黏液产生，腺鳞癌成分>10%但<90%、即浸润性复层产黏液的癌伴其他成分共两组。HPV相关腺癌伴类似鳞状化生的良性鳞状成分，则不再考虑为腺鳞癌。 研究结果 纳入研究的409个病例中，最初有57例诊断为腺鳞癌，2例诊断为毛玻璃细胞癌。 按照本研究前述诊断标准，57例中仍诊断为单纯腺鳞癌病例34例。其余病例修订诊断为单纯浸润性复层产黏液的癌9例，浸润性复层产黏液的癌伴HPV相关普通型腺癌4例，浸润性复层产黏液的癌伴腺鳞癌3例，浸润性复层产黏液的癌伴非特殊类型黏液腺癌3例。另有3例为HPV相关腺癌、普通型，1例为黏液腺癌伴良性表现的鳞状化生。
图1. 宫颈腺鳞癌。A，可见恶性腺样分化及鳞状分化；B，低分化鳞状成分；C，p63阳性；D，p40阳性；E，原位杂交高危型HPV阳性；F，p16阳性。
图2. 浸润性复层产黏液的癌。A，复层黏液细胞构成的浸润性细胞巢，周围细胞呈栅栏状；B，周围栅栏状细胞p63阳性；C，p16阳性。
图3. 浸润性复层产黏液的癌伴普通型腺癌。
图4. 普通型腺癌伴良性表现的鳞状分化。 2例毛玻璃细胞癌经形态学评估（未见显著鳞状或腺样成分）并免疫组化检测p63及p40均呈阴性后，重新归类为低分化腺癌、非特殊类型。
图5. 毛玻璃细胞癌，本例经原位杂交检测高危型HPV阳性。 34例腺鳞癌患者均为非孕状态，近期也无妊娠史。患者年龄24岁-68岁不等，年龄平均数及中位数分别为46岁、44岁。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期结果为：I期65%，II期32%，III期3%。局部淋巴结合计超过380枚，10例患者（29%）具有淋巴结转移；其中1例患者转移淋巴结达5枚。1例患者出现盆腔转移（卵巢转移）。 50%的腺鳞癌病例为高级别。22例（65%）具有前驱病变-高级别鳞状上皮内病变、原位腺癌、复层产黏液的原位癌。26例（76%）具有淋巴管-血管受侵。对腺鳞癌及单纯浸润性复层产黏液的癌制作组织微阵列后行免疫组化及HPV原位杂交检测，腺鳞癌中72%的病例p16阳性，82.6%的病例HPV阳性。单纯浸润性复层产黏液的癌中62.5%的病例p16阳性，该比例与腺鳞癌近似；但HPV阳性率100%。两组病例间差异具有统计学意义的指标有：HPV（p<0.0001），PAX8（p=0.038，腺鳞癌中多见），p40（p<0.0001，腺鳞癌中少见），p63（p=0.0018，腺鳞癌中多见），MUC6（p<0.0001，腺鳞癌中少见），HNF-1β（p=0.0023，腺鳞癌中多见），vimentin（p=0.0003，腺鳞癌中少见），p53（p=0.0004，腺鳞癌中少见），CK7（p=0.0002，腺鳞癌中阳性比例为86.9%，单纯产黏液的复层浸润性癌阳性比例为100%）。 腺鳞癌患者中26例具有随访数据，随访时间6-189个月不等，随访时间平均数及中位数分别为87个月、74个月。仅1例患者死于腺鳞癌：患者24岁，FIGO分期II期，为3级腺鳞癌，行根治性切除加双侧卵巢-输卵管切除、盆腔淋巴结清扫，后辅助化疗；确诊24个月后患者死于肺转移。另有2例FIGO分期II期患者带病生存，1例经组织学证实确诊14个月后主动脉旁淋巴结复发；另一例确诊57个月后肺部出现两个结节，判定为转移灶。这两例患者最初的治疗均为根治性切除加盆腔淋巴结清扫，后行辅助放疗及辅助化疗。 单纯腺鳞癌和HPV相关腺癌之间、最初诊断为腺鳞癌和HPV相关普通型腺癌之间、单纯浸润性复层产黏液的癌与浸润性复层产黏液的癌伴其他成分癌之间、浸润性复层产黏液的癌（单纯性与伴其他成分的癌者）与HPV相关黏液性癌之间，对患者的总生存时间及无病生存时间进行比较，差异均无统计学意义。 小结 只有在明确存在恶性腺样分化及鳞状分化的情况下，才可诊断腺鳞癌。浸润性复层产黏液的癌、浸润性复层产黏液的癌伴其他成分、HPV相关腺癌伴良性表现的鳞状化生等，根据形态学表现及免疫组化，均不应诊断为腺鳞癌，但这些病变与腺鳞癌的临床预后相近。本研究中有2例毛玻璃细胞癌由于免疫组化缺乏鳞状分化证据而并不符合本文中腺鳞癌的诊断标准，因此这类病变是否应归为腺鳞癌还值得进一步探讨。 参考文献 Stolnicu S,Hoang L,Hanko-Bauer O,et al.Cervical adenosquamous carcinoma: detailed analysis of morphology, immunohistochemical profile, and clinical outcomes in 59 cases[J].Modern pathology ,2018. DOI:10.1038/s41379-018-0123-6 |
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