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数十年来，我们一直被灌输的理念：大脑是“免疫豁免区”，大脑与免疫系统之间缺乏直接的联系，大脑和后天免疫系统相互分离没有关系，任何大脑的免疫活动都被认知为一种异常状态。然而，现在大量的研究证实他们关系密切。 我们先来全面认识一下人体的免疫系统 免疫系统(immune system)是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统。由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成。免疫本质就是识别“自我”和“非自我”——自我的部分就保留，非自我的部分就消灭。 人体是个多细胞战场，有两股力量在相持着：病原体和免疫系统。 在自闭症的发生、发展过程中，遗传因素并非决定性因素。可以想象如果自闭症是由基因决定，那么发病率应该在一个比较稳定的水平。事实是发病率和病人总数在不断上升。 近20年的基因研究也并未确定自闭症的标记性基因，而被认为可能有关的基因在大多数自闭症患者中是查不到的，并且这些基因与炎症和免疫密切相关。 自闭症的免疫学机制可能是自闭症发病的重要基础，也是未来自闭症治疗的新方向。 自闭症的免疫学特征包括：（1）慢性病程、病因不明；（2）免疫病家族史：银屑病、风湿性关节炎和乳糜泻等；（3）自身免疫性疾病：川崎病、皮肤炎症表现（瘙痒、红肿）、胃肠道症状（便秘、腹泻、腹痛、腹胀）；（4）疫苗接种问题：部分患儿在接种疫苗后很快发病。（5）过敏及食物不耐受现象：患儿普遍对牛奶中的酪蛋白和小麦的麦胶蛋白不耐受，其相关的免疫球蛋白（Ig）G显著升高；大多数禁食或去除不耐受食物的患儿，皮肤炎症消退，兴奋性显著下降，认知、理解和语言都有一定程度的改善。 自闭症患者不仅有神经精神异常和神经系统功能异常，同时还有各种各样的其他问题，比如胃肠道炎症、免疫系统功能失调、新陈代谢异常和线粒体功能障碍等，实际上自闭症是一系统性疾病。 显著的神经炎症和小胶质细胞的活化为孤独症患者最突出的特征之一。神经炎症是神经组织的炎症反应，也是神经免疫系统的免疫反应。它可能是某些原因所引起的，包括有毒代谢物、自身免疫反应、衰老、病毒和微生物作用、脑或脊髓损伤、空气污染或被动吸烟等引起。 我们知道，中枢神经系统（CNS）包括脑和脊髓，存在着天然的免疫细胞——小胶质细胞。CNS通常是免疫特权部位，所谓免疫特权是指由于存在星形胶质细胞和内皮细胞组成的血脑屏障（BBB），外周免疫细胞通常被阻断。然而，外周循环的免疫细胞可能穿透受损的血脑屏障，并遇到表达组织相容性复合物（histocompatibility complex）分子的神经元和神经胶质细胞，从而使免疫反应持续存在。 在健康的大脑中，局部炎症的细胞分泌细胞因子，以召集小胶质细胞清除感染或损伤。然而在神经炎症中，细胞可能持续释放细胞因子和趋化因子，从而损害血脑屏障。外周免疫细胞通过这些细胞因子被召集穿透受损的血脑屏障而达到损伤部位。这些常见细胞因子包括：在星形胶质细胞增生期间产生的白细胞介素-6（IL-6），白细胞介素 -1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α），它们可诱导神经元毒性。 自闭症患者的大脑皮层、白质，特别是在小脑炎症因子显著增多，如白介素（IL）-β1和肿瘤坏死因子（TNF）-α。星形胶质细胞产生炎症细胞因子，如TNF-α和单核细胞趋化蛋白（MCP）-1。细胞因子的异常可能在神经元的发育和活化中具有重要的生物学效应。 对33个自闭症孩子与18个正常、20个智力迟缓和12个唐氏综合症孩子做比较，发现58%的自闭症患儿抗髓磷脂蛋白自抗体阳性，其他孩子中只有9%阳性。 髓鞘形成是人脑发育的重要组成部分。髓磷脂像护套一样把神经包围起来，神经必须依赖髓磷脂才能有效地传导能量的脉冲。就像电线的绝缘外层，髓磷脂的脂肪层帮助把电流围护起来，从而保持神经电信号的完整性。当电线的绝缘遭到破坏或毁坏时，电流就会中断或者短路。当免疫系统攻击自身的髓磷脂时，短路就在大脑里发生了。因此，自闭症脑组织的免疫异常与神经发育和障碍关系密切。 弗吉尼亚大学医学院神经科学系的研究人员也发现，免疫系统直接影响甚至控制着生物的社会活动，如与他人互动的欲望。 研究表明，干扰素γ，一种特异性免疫分子，对动物的社会行为至关重要。许多生物，像苍蝇、斑马鱼、鼠类等在社会活动时都可刺激干扰素γ产生应答。一般情况下，该分子由免疫系统应答细菌、病毒或寄生虫时产生。通过基因改造阻断小鼠的干扰素γ后，小鼠的大脑区域变得活动过度，小鼠社会性变弱。之后重新调整干扰素γ，大脑连通性恢复正常。 干扰素有助于控制病毒感染，干扰素表达下降将会延缓孕妇和她的胎儿对病毒感染的控制。病毒感染也诱导趋化因子产生，而趋化因子在胎儿大脑发育中发挥着辅助性作用。干扰素水平下降和趋化因子水平上升结合在一起能够潜在地改变遭受病毒感染的胎儿的大脑发育。 早在20世纪70年代末就有研究发现，孕妇患病毒感染后，其子代患孤独症的概率增大。后来数个研究均提示，孕期感染与孤独症发生可能有一定的关系。 目前已知的相关病原体有：风疹病毒、巨细胞病毒、水痘——带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体和弓形虫等。目前推测，这些病原体产生的抗体，由胎盘进入胎儿体内，与胎儿正在发育的神经系统发生交叉免疫反应，干扰了神经系统的正常发育，从而导致了自闭症的发生。 最近的一项关于孕妇早期饮食与自闭症发生的研究表明，孕妇摄入大量富含丙酸盐的加工食品后，可能会导致丙酸盐在母体胃肠道中积聚，在经过循环后，丙酸盐会透过胎盘屏障，与神经胶质祖细胞上的GPR41受体结合，导致神经分化受到干扰。进而抑制下游PTEN的表达并激活Akt途径，促使神经胶质的增殖和分化。神经胶质细胞成熟后将继续产生炎症细胞因子并释放GFAP，影响胎儿神经系统发育。 自闭症患者胃肠道的免疫异常也是引起大脑发育障碍的又一原因。自闭症患者多有胃肠道受累，常见症状：便秘、腹泻、反酸、打嗝和腹痛等。52%有胃肠道症状的患儿出现睡眠障碍和夜间惊醒，43%反流性食管炎的患儿表现为不可解释的易激惹性。此外，自伤和攻击等问题行为，以及睡眠紊乱或烦躁等情绪问题，在胃肠道受累的患者中普遍存在。 人体的消化道不仅消化食物和吸收营养物质，也是抵抗外来病菌侵犯的主要器官。大量的免疫细胞存在于肠道，杀灭对人体有害的微生物，与有益的微生物共生，分泌保护性因子，发挥天然屏障作用。如果出现肠道问题，则无法保证人体所需的营养物吸收，有害的物质反而可穿过肠道粘膜进入血流，再经血脑屏障进入大脑。 自闭症患儿的内镜检查发现存在明显的肠道炎症，导致“肠漏”。自闭症胃肠道的免疫异常包括：小肠免疫球蛋白IgG升高，与淋巴细胞浸润和腺细胞增殖有关；患儿肠道内淋巴细胞CD8明显升高；粘膜固有层过量T细胞浸润；肠上皮细胞膜和基底膜出现IgG1和IgG4的沉积；肠道淋巴细胞自发产生的TNF-α增加。 自闭症患者经常伴随食物不耐受症状，进食不耐受的食物后，肠道局部出现免疫炎症反应，释放的有害物质迅速入血，穿过血脑屏障，数十分钟即可出现兴奋和情绪问题等异常表现。 2016年，芝加哥大学分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授表明肠道微生物在控制宿主免疫和脑功能方面发挥了重要作用，肠道菌群的不同组成在调节神经炎症中起着关键作用。 肠道菌群失调、食物不耐受和免疫学异常，是自闭症肠道的主要问题，但孰因孰果尚不明确。肠道菌群和大脑功能间的交流是通过迷走神经-内分泌-免疫三条途径来实现的，而自闭症患者的免疫异常是联接肠脑轴的主要环节。 综上，自闭症的发病机制是在易感基因的基础上，由环境因素促发，引起体内免疫失衡，改变胃肠道和血脑屏障功能，产生炎症因子、神经兴奋介质和针对脑成分的自身免疫，从而出现慢性神经炎症，影响神经形成、迁移及突触的塑造，导致神经病变。所以对于自闭症的干预也应该是系统性的，神经系统、免疫系统、消化系统等多领域综合评估干预。 参考文献 Structural, Genetic, and Functional Signatures ofDisordered Neuro-Immunological Development in Autism Spectrum Disorder. Propionic Acid Induces Gliosis andNeuro-inflammation through Modulation of PTEN/AKT Pathway in Autism SpectrumDisorder. |
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