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01 儿童肿瘤与成人肿瘤对免疫治疗响应的差别 在成人肿瘤中，突变负荷（TMB）和免疫检查点分子的表达已被证明与免疫治疗的反应有关，尤其是免疫检查点抑制剂。高TMB能够作为预测生物标志物的前提是，更多的突变会增加新抗原形成的可能性。在理想的情况下，这些新抗原将被正确地处理并呈现在肿瘤细胞的表面，然后特殊的T细胞克隆会通过抗原受体结合来识别这些细胞。 相比之下，儿童肿瘤中出现体细胞编码突变的情况较为少见。也就是说，这种情况很可能导致儿童肿瘤中缺乏可以被T细胞识别的新抗原。这种突变负荷的差异可能是儿童肿瘤与成人肿瘤相比免疫原性较低的根据。也正是因为如此，免疫检查点抑制剂在儿童肿瘤中的疗效远远低于成人，迄今为止除了可能的反应者与肺泡状软组织肉瘤，几乎所有报告的结果都是阴性的。 当然，在儿童肿瘤中也存在着例外，例如在双等位基因错配修复缺陷的儿童肿瘤中就包含了极高数量的突变（＞100个突变/MB），甚至超过了高度突变的成人肺癌和皮肤癌。这类儿童肿瘤患者也能从免疫检查点阻断治疗中获得极大的临床益处。 在临床中使用免疫疗法时，成人与儿童之间的区别还在于成人拥有一套发育完全的免疫系统，而儿童免疫系统正处于发育阶段，这可能会影响肿瘤的进展和对免疫治疗的反应。此外，目前儿童肿瘤的标准治疗——化疗和放疗也可能具有阳性或阴性的免疫调节作用，从而改变这一人群对免疫治疗的反应机制。 在最近的一项研究中，研究人员发现在诊断时和化疗后外周血中存在幼稚T细胞缺陷的儿童实体肿瘤患者(如肉瘤、神经母细胞瘤和肾母细胞瘤)进行过继细胞疗法时，过继细胞的扩张潜能会受影响，从而导致细胞疗法失败。造成这种幼稚T细胞缺陷的原因目前仍不清楚，但这项研究明确表明，儿童免疫系统的发育在免疫治疗反应中起着不可或缺的作用。 02 儿童肿瘤免疫微环境的特点 一般来说，儿童肿瘤的炎症程度较低，免疫原性较低。 研究人员使用流式细胞术和免疫组化染色技术对小儿脑肿瘤进行的早期研究发现了儿童肿瘤免疫微环境的一些特点。例如，与胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤相比，毛细胞星形细胞瘤和室管膜瘤有更多的浸润淋巴细胞和髓系细胞。 在弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）中发现了一种非炎症性肿瘤微环境，被定义为浸润T淋巴细胞极少，几乎不表达趋化因子和细胞因子，以及与小胶质细胞和巨噬细胞相关的非炎症表型。 总结来说就是，一些临床上最具侵袭性的儿科脑肿瘤似乎既没有高度的免疫抑制，也没有炎性免疫微环境，表现为免疫上的“冷”肿瘤。 但也有例外，一类横纹肌样肿瘤(非典型畸型横纹肌瘤和颅外恶性横纹肌样肿瘤)被发现虽然突变负荷较低，但显示免疫浸润增加。 03 儿童恶性实体肿瘤的免疫治疗方法 儿童恶性实体肿瘤的免疫治疗方法 根据免疫微环境的组成，肿瘤被分为“热肿瘤”及“冷肿瘤”。 免疫检查点阻断疗法(图左侧)最适合具有大量非同义突变的肿瘤，即肿瘤突变负担(TMB)高的肿瘤。免疫检查点分子（例如PD-1、PD-L1、CTLA-4）的表达通常也是携带高TMB 的“热”肿瘤的另一个特征。 目前，Pembrolizumab（PD-1抑制剂）已获得FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤儿童患者，这也是首次在儿童患者中获得批准的此类疗法。 目前，已获得FDA批准能在儿童肿瘤患者中使用的免疫检查点抑制剂仅有Pembrolizumab，具体获批适应症如下： 2017.03.15 难治性经典霍奇金淋巴瘤 2017.05.23 无法切除或转移，微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷的实体肿瘤 2018.06.13 难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤 2018.12.19 复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌（一线） 在Ipilimumab (CTLA-4抑制剂)的I期试验中对33例年龄<21岁的晚期实体恶性肿瘤（黑色素瘤、膀胱癌、肾癌、神经母细胞瘤及肉瘤）患者进行了研究，结果显示免疫相关的不良反应谱与成人中描述的相似，通常在单次给药后出现。尽管没有看到明显的肿瘤消退，但发生免疫相关毒性反应的患者的总生存率增加。 除了霍奇金淋巴瘤，单一的免疫检查点抑制疗法在儿童肿瘤临床试验中的结果大多令人失望。5例接受Pembrolizumab治疗的儿童实体肿瘤（包括髓母细胞瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤及非典型畸型横纹肌瘤）患者都出现了进展，中位生存时间仅3.2个月。因此，在儿童肿瘤的治疗中，多种免疫疗法的组合或与其他靶向化合物的组合可是更有效的方法。 由于大多数儿童肿瘤既没有高TMB，也没有高表达的PD-1或PD-L1，对于这样的“冷”肿瘤进行基于细胞的治疗，例如嵌合抗原受体(CAR)- T细胞治疗(如图右侧所示)是儿童肿瘤免疫治疗的潜在选择。 从临床的角度来看，迄今为止对儿童实体肿瘤最有效的免疫治疗方法是嵌合单克隆抗体Ch14.18(也称为dinutuximab，已获批)。这种抗体的靶点是神经节苷脂GD2，它广泛存在于神经母细胞瘤细胞的表面。将该疗法纳入高危神经母细胞瘤的维持治疗中，与标准治疗相比可显著提高患者的无事件生存率(66% vs. 46%)和总生存率(86% vs . 75%)。 在H3 K27M突变型中线胶质瘤的临床前研究中，目前最有希望的要数以GD2为靶点的CAR-T细胞疗法了。在儿童弥漫性中线胶质瘤患者来源的移植瘤模型(PDX)中，这种CAR-T细胞能够跨越血脑屏障，诱导表达GD2的肿瘤细胞凋亡，从而清除移植瘤，但一小部分GD2免疫负性细胞除外。 在最近的一项研究中，靶向B7-H3的CAR-T细胞疗法在多种儿童实体肿瘤的异种移植模型中展现了显著的抗肿瘤活性，包括尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤。这些靶向B7-H3的CAR-T细胞引起异种移植瘤的显著消退，其疗效在很大程度上依赖于高表面靶抗原密度。 此外，一些针对儿童实体肿瘤的疫苗接种试验结果已经发表，包括高级别胶质瘤、低级别胶质瘤、非典型畸型横纹肌瘤及肝母细胞瘤，并在高风险肉瘤中显示出了抗原特异性免疫反应，提高了存活率。 综上所述，癌症免疫治疗有潜力在进一步改善某些儿童实体肿瘤的预后方面发挥重要作用，但相关的免疫反应机制，免疫细胞图谱和生物标志物的研究还需进一步研究。 注：CNS：中枢神经系统；DIPG：弥漫性内生型脑桥胶质瘤；EGFR：表皮生长因子受体；GD2Bi- aATC：GD2双特异性抗体武装活化T细胞；H3.3K27M：组蛋白3.3K27M；HER2：人表皮生长因子受体2；NK：自然杀伤。 下期预告：儿童肿瘤中的临床测序平台 |
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