糖皮质激素与前列腺癌的「斗争史」

生物_医药_科研 2019-08-09

展开全文

在癌症患者中，激素因其抗炎作用通常被用来缓解转移部位的炎症反应相关症状，也可以作为止痛药或止吐药的辅助用药。对于去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）患者，糖皮质激素本身具有一定抗肿瘤效果，也可以与化疗或新型内分泌治疗「联合出击」。下面，我们就来细数糖皮质激素与前列腺癌的那些「恩怨」。

激素二线治疗

可缓解症状，获得一定 PSA 反应率

糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，对前列腺癌的症状缓解具有一定作用 ^1,2。糖皮质激素还能抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），减少肾上腺雄激素的合成，以及抑制肿瘤细胞 VEGF 的合成，从而减少血管生成和淋巴管生成 ³。因此，在新型内分泌治疗药物出现前，糖皮质激素曾经被广泛用于 CRPC 的二线治疗 ⁴。

据报道，糖皮质激素可以有效改善 CRPC 患者症状，缓解疼痛、促进食欲、改善乏力，提高其生活质量。对于出现脊髓压迫的患者，糖皮质激素能有效减轻水肿和炎症反应。因为半衰期长、效果更好，合成的糖皮质激素——如泼尼松、地塞米松，在临床上应用广泛。作为 CRPC 的单药治疗，糖皮质激素能取得一定的 PSA 反应率和症状缓解效果（表 1）⁵。

表 1. 评估激素单药治疗 CRPC 的 II 期临床试验结果

激素携手阿比特龙

延缓疾病进展，改善患者生存

随着多西他赛化疗药物和新型内分泌治疗药物阿比特龙的出现，糖皮质激素被用来联合化疗和阿比特龙应用，以减轻药物的副作用。临床试验也证实了阿比特龙联合泼尼松治疗 CRPC 的有效性和可耐受性。不管是对于未接受多西他赛化疗的 CRPC 患者还是曾经接受过 CRPC 化疗的 CRPC 患者，阿比特龙联合泼尼松都可以延长 PSA 进展时间，改善无影像学进展生存期和总生存期 ^6,7。

探寻疗效更佳的糖皮质激素

尽管泼尼松是阿比特龙治疗时最常用的激素伴侣，一些研究提示地塞米松的效果可能更好。在一项比较单独应用泼尼松（5 mg bid）和地塞米松（0.5 mg qd）对于未经激素治疗的 CRPC 患者效果的 II 期试验中 ⁸，地塞米松组和泼尼松组的 PSA 反应率分别是 47% 和 24%（P = 0.05），中位 PSA 进展时间分别是 9.7 月和 5.1 月（HR 1.6; 95% CI 0.9-2.8）。

另一项 I/II 期研究发现，对于应用阿比特龙治疗 CRPC 时未联合糖皮质激素的 54 名患者，在阿比特龙耐药后，联合应用地塞米松仍可以使 25% 的患者出现 PSA 下降 ⁹。

转换激素可使阿比特龙治疗后进展患者获益

对于应用阿比特龙联合泼尼松治疗后出现进展的 CRPC 患者，有研究发现将泼尼松更换为地塞米松后仍可能带来获益。

Lorente 等 ¹⁰ 在一项回顾性中研究分析了 30 例阿比特龙联合泼尼松治疗 CRPC 后出现进展的患者。出现 PSA 进展后，阿比特龙继续应用，将泼尼松（5 mg bid）更换为地塞米松（0.5 mg-1 mg qd）。随访发现，11 例患者（39.2%）出现 ≥ 30% 的 PSA 下降率，其中 6 例患者（20%）出现了 ≥ 50% 的 PSA 下降率。对于这些应用阿比特龙联合地塞米松的患者，中位 PSA 进展时间是 11.7 周，而那 6 例出现了 ≥ 50% 的 PSA 下降患者的中位 PSA 进展时间达 27.6 周。

9 例患者接受了影像学评估，2 例患者的病灶达到 RECIST 标准的 PR（部分缓解），6 例患者达到 SD（疾病稳定），1 例患者出现 PD（疾病进展）。这个结果已经接近恩杂鲁胺在治疗阿比特龙耐药的 CRPC 患者中的效果（PSA 反应率 41%，中位 PSA 进展时间 17.4 周）¹¹。

图 1. 泼尼松更换为地塞米松后的 PSA 下降情况

阿比特龙耐药后将泼尼松更换为地塞米松仍可获得一定疗效可能与以下机制有关 ¹⁰：

1. 糖皮质激素受体（GR）的激活可能与阿比特龙耐药有关 ¹²，而 0.5 mg-1 mg 的地塞米松的等效糖皮质激素活性比 10 mg 的泼尼松低，从而减少了应用糖皮质激素导致的的 GR 活化；

2. 泼尼松可以导致雄激素受体体细胞点突变，从而导致耐药，而地塞米松不会导致这种突变；

3. 耐药也可能是由于盐皮质激素受体的激活，而地塞米松对盐皮质激素受体的亲和性更低 ¹³。

小结

从二线治疗到现在的联合用药，糖皮质激素在前列腺癌的治疗中发挥着不可忽视的作用。对于激素联合新型内分泌治疗后出现进展的患者，转换激素用药可能使患者再次获益。

参考文献

1. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids-new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–23.

2. Coutinho AE, Chapman KE. The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13.

3. Khandwala HM, Vassilopoulou-Sellin R, Logethetis CJ, et al. Corticosteroid-induced inhibition of adrenal androgen production in selected patients with prostate cancer. Endocr Pract 2001; 7:11–5.

4. Yano A, Fujii Y, Iwai A, et al. Glucocorticoids suppress tumor angiogenesis and in vivo growth of prostate cancer cells. Clin Cancer Res 2006; 12:3003–9.

5. Narayanan S, Srinivas S, Feldman D. Androgen-glucocorticoid interactions in the era of novel prostate cancer therapy. Nat Rev Urol.2016; 13(1):47-60.

6. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: 1995–2005.

7. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138–48.

8. Venkitaraman R, Lorente D, Murthy V, et al. A randomised phase 2 trial of dexamethasone versus prednisolone in castration-resistant prostate cancer. Eur Urol. 2015; 67(4):673-9.

9. Attard G, Reid AH, A』Hern R, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol.2009; 27(23): 3742–8.

10. Lorente D, Omlin A, Ferraldeschi R, et al. Tumor responses following a steroid switch from prednisone to dexamethasone in castration-resistant prostate cancer patients progressing on abiraterone. Br J Cancer. 2014. 9; 111(12):2248-53.

11. Bianchini D, Lorente D, Rodriguez-Vida A, et al. Antitumor activity of enzalutamide (MDV3100) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC) pre-treated with docetaxel and abiraterone. Eur J Cancer. 2014; 50:78–84.

12. Arora V, Schenkein E, Murali R, et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell.2013; 155(6): 1309–22.

13. Lan NC, Graham B, Bartter FC, et al. Binding of steroids to mineralocorticoid receptors: implications for in vivo occupancy by glucocorticoids. J Clin Endocrinol Met.1982; 54(2): 332–42.