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2018年发表在Journal of Clinical Oncology上的一篇文章： 分析2015年11月至2016年12月期间接受Guardant360 panel检测的10888例晚期泛癌患者的cell-free ctDNA NGS测序数据，确定16个临床actionable遗传性癌症易感基因的putative胚系突变的检测情况，认为使用cfDNA进行多个基因、多个癌种的胚系突变检测具有一定的可行性。 >50癌种，肺癌(41%), 乳腺癌(19%), 肠癌(8%), 前列腺癌(6%), 胰腺癌(3%), 卵巢癌(2%),and others； 11,681 de-identified cfDNA samples from 10,888 patients； III/IV期； 平均年龄63.5（range 18~95）； 男性43%； Guardant360 for somatic mutation evalution, 70 to 73 genes, ctDNA (plasma), detecting SNV/ small indels/ MET exon14 large indels/ copy number amplifications/ fusion events; 16 genes: APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A,KIT, MLH1, NF1, PTEN, RB1, RET, SMAD4, STK11, TP53, TSC1, and VHL; full exon sequencing: BRCA1, BRCA2, CDKN2A,KIT, NF1, PTEN, RB1, TP53, and VHL; 综合突变等位基因比例MAF、等位基因频率、数据库信息、ctDNA负载、软件预测、变异类型、位置信息、人工核验等， 最终发现156例癌症患者（1.4%）发生胚系突变，分布于11个基因上，见表1。位点信息见文末附表。 BRCA1和BRCA2胚系突变人群比例最多（78%）。 大部分胚系变异在ClinVar中注释为pathogenic或likely pathogenic。 对于Lynch综合征来说，Guardant360只包括MLH1 exon12，只检测到了一个Lynch综合征相关胚系突变。 12例患者分别有多个测序样品，各样品的胚系变异检测结果一致。这些样品的MAF范围为42.4%~56.1%，同一患者不同样品的MAF范围最多相差7.3%。 卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌人群存在比较多的胚系突变，分别为8.13%、3.46%、3.34%、2.2%。 胚系突变在<50岁泛癌人群中的频率显著高于>=50岁泛癌人群的（3.0%vs. 1.2%, P < 0.001）；如果从中去除乳腺癌人群，2.1% vs. 1.2%, P = 0.017。乳腺癌中，<50岁4.7%vs. >=50岁1.4%，P < 0.001。 发生胚系突变的165例癌症患者样品的MAF平均值为48.7%（40%~95.6%），见图1。 胚系突变的MAF分布见图2。 胚系突变的MAF与拷贝数变异/常见SNPs变异情况一致，见图3。 杂合性缺失、somatic truncating变异等提示存在“二次打击”事件，见图4。 此外，发现了reversion/revertant突变，这可能会对治疗方式及治疗情况等产生影响，图 4。 综上所述，使用cfDNA进行多个基因、多个癌种的putative胚系突变检测具有一定的可行性，可能作为遗传性癌症风险评估的重要补充。 cfDNA基因检测不止可以进行guideline-based genetic counseling和recommendations，还可以发现常见癌种中的胚系突变，这对cancer prevention and early detection、treatment and management等具有一定的临床意义。 附表A1. putative germline mutations from individuals with one patient 附表A2. putative germline mutations from individuals with more than two patients
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